晚期肝癌为啥难治？免疫联合治疗或将是新突破

　　我国是肝癌大国，我国肝癌的发病率大约是54%，死亡率却约在53%，这两个数字如此接近，说明肝癌患者并没有多少救治的机会，生存期非常短。我国肝癌患者一发现即晚期的特点，让很多人失去了手术机会，整体原发性肝癌的5年生存期只有12%，远远低于其他肿瘤，有的患者从发现到死亡不足一年。

　　为什么发现肝癌就是晚期？

　　肝脏是个“闷葫芦”，在早期很少有典型症状，晚期的肝癌一般会有以下表现：

　　1. 疼痛：肝区疼痛是肝癌晚期常见症状之一，多呈持续性胀痛或钝痛。

　　2. 黄疸：一般在晚期出现，可能是肿瘤压迫或侵犯肝门附近的胆管，或癌组织和血块脱落引起胆道梗阻所致。

　　3. 肝硬化征象：伴有肝硬化门静脉高压的肝癌患者可有脾肿大、腹水等，而且腹水增多比较快。

　　难治的晚期肝癌：

　　用尽办法，疗效甚微

　　晚期肝癌的改善对医生提出不少“挑战”，对于不能手术的晚期肝癌也是尝尽了各类办法，药物、介入手段、射频、微波、海扶刀、高温热疗、冷冻改善、灌注、栓塞，甚至还打过无水乙醇、热油等，但是疗效甚微。以前靠药物改善，患者总生存期如果能到6个月左右已经算很不错了。 直到2007年出现了靶向药物，才为晚期肝癌患者提供了一个新的改善选择。但遗憾的是，从2007年往后十余年里，针对晚期肝癌的药物也没有在疗效上取得较大的突破。目前，肝癌的死亡率在所有肿瘤中排名第二，仅次于肺癌。

　　为什么晚期肝癌这么难治？

　　肝脏是人体最大的消化器官，同时还身兼数职，具有免疫、代谢、解毒、造血等功能，虽然肿瘤长在肝脏上，影响的却是全身状况。在改善中不仅仅要控制肿瘤，还要控制基础肝病以及相关的并发症。由于肝脏的异质性很高，抑制性（或保护性）微环境相当复杂，再加之肝药酶（细胞色素P450）等对改善药物的分解、代谢，导致常规抗肿瘤药物在肝脏很难达到有效浓度。 最关键的是其“晚期”的病程，使改善难度增加。晚期肝癌不仅瘤体较大，还有很多转移灶，即便是通过手术等其他方式也很难彻底清除干净。病情的恶性程度高，再加上新药和新疗法匮乏，使得近几年的晚期肝癌在改善效果上并不理想。

　　免疫联合改善或将成新突破

　　免疫改善在黑色素瘤的成功，对肝癌改善尤其是晚期肝癌也有不少启发，增强免疫系统来杀死肿瘤转变了改善的思路。2020年发布于《新英格兰医学杂志》的IMbrave150研究数据结果，更是促进了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”联合疗法）用于不可切除肝细胞癌的一线免疫联合方案获批。 该研究结果显示，“T+A”联合疗法可降低肝癌死亡风险42%，降低肝肿瘤进展风险41%，同时使病情客观缓解率达到了27%。王宝成教授解释说，“T+A”就是把免疫药物（T）联合抗血管生成药物（A）联合在一起，它的创新之处在于针对肝脏的特性，选择了两种合适的药物去联合。因为肝脏是一个血管非常丰富的器官，肿瘤细胞在血流丰富的环境下会不断生长。抗血管生成药物（A）先抑制血管生长、降低肿瘤的血供，再用免疫药物（T）让自身免疫系统识别并杀死肿瘤细胞，从而遏制肿瘤进展。 更令人欣慰的是在IMbrave150试验及扩展试验中，由194例中国患者组成的中国亚群获得了比人群更出色的疗效，也就是说，中国患者从“T+A”疗法中获益更大。

　　免疫联合改善将成为日后的发展趋势，免疫+化疗、免疫+抗血管、免疫+放疗、免疫+手术、免疫+免疫等。但是如何联合、剂量如何选择，需要根据患者指标、肝功能储备、微环境和生物标志物的变化进行考量，从中找到更适合肝癌患者的改善方式。

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