还没听过这病？干细胞移植可以治疗系统性红斑狼疮

　　系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，具有多种临床表现和免疫功能的改变，它可引起多系统损害。获得性凝血功能障碍是一种出血性疾病，在排除遗传性凝血功能障碍的前提下，由于各种原因导致患者血浆中凝血因子活性降低，使患者凝血、止血及纤维蛋白溶解等机制产生异常而引起轻微创伤后的出血倾向或自发性出血。目前认为获得性凝血因子抑制物绝大部分是与免疫有关的疾病引起。

　　目前国际上认可的传统一线改善方案为糖皮质激素联合环磷酰胺或霉酚酸酯改善。生物靶向改善也是SLE的一种改善方向，如抗CD20单抗、抗BLys/BAFF单抗、抗CD40L单抗、CTLA-4Ig、TNF-α阻滞剂等。尽管这些改善方法可明显改善SLE的临床症状，降低病死率，但仍有部分难治性病例对上述改善无应答或者无法耐受。

　　本文就造血干细胞（HSC）和间充质干细胞（MSCs）移植在难治性狼疮患者中的应用研究做一介绍。

　　1、造血干细胞移植改善系统性红斑狼疮

　　HSC移植采用大剂量免疫抑制剂或者全身放疗清除自身成熟淋巴细胞，使自身抗体和免疫复合物的数量减少，并通过新的HSC再生T和B淋巴细胞而诱导免疫耐受，最终使机体在免疫重建过程中达到新的免疫平衡，从理论上有可能达到治愈自身免疫病的目的。研究发现，将HSC移植应用于血液病或肿瘤合并自身免疫性疾病患者时，患者原本存在的自身免疫性疾病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病等）症状出人意料地得到较长时间的缓解，由此推测， HSC移植或可成为改善自身免疫性疾病的新途径 。

　　1996年，欧洲抗风湿病联盟和欧洲骨髓/血液移植协作组率先开展多中心HSC移植改善重症自身免疫性疾病（包括系统性硬化症、类风湿关节炎、SLE、多发性硬化、I型糖尿病、重症肌无力、特发性血小板减少性紫癜、严重皮肌炎等20多种）的研究。每个病种的适应征各有其特殊性，但主要包括3个方面：处于疾病早期，无重要器官受累；常规改善方法失败或无有效的办法；严重致残或危及生命。根据其数据显示，至2018年已有超过3000 例的重症自身免疫性疾病患者接受自体HSC移植。截止2019年6月，在clinicaltrials.gov网站上注册的HSC改善自身免疫性疾病的临床研究项目已超过 60 项。

　　大样本HSC移植改善难治 性自身免疫性疾病的研究显示，患者有很好的耐受性并且大多数病情可获得明显缓解。目前，自体HSC移植已是常规改善无效的严重自身免疫性疾病二线或三线改善方案，为风湿病学和血液病学研究的热点。

　　在国外，已有不少采用HSC移植改善难治性SLE患者的报道。从1996年开始，Traynor等纳入了9例使用环磷酰胺后仍存在持续疾病活动的SLE患者，进行了HSC移植的Ⅰ期临床试验，其中有2例患者因在移植改善前出现了严重感染而被排除，剩余的7例患者在接受了大剂量的化疗药物后给予HSC移植改善，结果这7例患者的中性粒细胞计数及血小板计数较移植前均显着升高。术后平均随访25个月，检测患者的肾脏、心脏、肺、血清学以及T细胞计数等指标以评价狼疮活动度，发现移植后的患者在 未接受免疫抑制剂及糖皮质激素改善的情况下，仍然能维持病情稳定 。

　　2、间充质干细胞移植改善系统性红斑狼疮

　　间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）被认为是非造血的多能祖细胞，它们能够分化成多种细胞谱系，如软骨细胞、成骨细胞、成肌细胞、内皮细胞、脂肪细胞、神经元样细胞、肝细胞和心肌细胞。

　　多项研究证实，来自SLE患者的骨髓MSCs存在缺陷，例如表现出细胞骨架、基因表达、增殖、成脂和成骨分化、凋亡、迁移、端粒酶活性、释放细胞因子、抑制免疫细胞等多方面的异常。 狼疮模型小鼠，基本能模拟人类狼疮的发病过程及临床表现，且同样存在自体MSCs缺陷，首先被用于验证MSCs移植的疗效。

人和小鼠狼疮模型中的MSCs移植

　　研究结果显示，不管是同种异基因MSCs 还是异种MSCs 都可不同程度地改善狼疮小鼠的肾炎。用于移植改善的MSCs大多为异基因MSCs，且多为骨髓MSCs和脐带MSCs。而胎盘因其易于采集、制备及保存，已被认为是获得MSCs较理想的来源。

　　其入选患者除符合SLE诊断标准之外，还需包括以下特征中的至少一条：

　　在连续环磷酰胺脉冲改善6月（每月0.4g~0.8g）、或口服霉酚酸酯（1g~2g/天）、或每日强的松剂量超过20mg的情况下狼疮病情仍然进展；

　　难治性的免疫介导的血细胞减少；

　　难治性狼疮性肾炎（LN）。

　　在一项纳入40例 SLE 的多中心研究中， 38例有活动性LN的患者在移植后肾脏BILAG评分明显下降，24小时尿蛋白定量也明显下降（移植前为2.24±1.43g，随访12月为1.41±1.33g）。移植后6月时的血清肌酐和尿素氮较移植前显着下降。随访12月后总生存率为92.5%。13例患者达到主要临床反应，11例患者达到部分临床反应，共7例患者移植后病情复发。SLEDAI评分和总BILAG评分，在移植3月后明显降低，血清ANA、抗dsDNA抗体水平亦在移植3月后明显下降。

　　尽管，多项研究已经证实了MSCs在SLE中的改善作用，但是其作用机制尚不完全清楚。MSCs 可能通过细胞间接触调节免疫细胞以及分泌可溶性细胞因子来发挥免疫调节和免疫抑制功能。

　　目前为止，还没有关于MSCs移植改善LN的标准移植方案，无论是MSCs的来源还是MSC的移植剂量、移植次数、移植前处理、移植间隔时间，不同的研究单位之间或多或少存在差异。根据何种标准选择移植方案，如何做到移植疗效的最大化，这些都需要大量的临床研究来逐步探究。

　　3、未来展望

　　系统性红斑狼疮合并获得性凝血因子缺乏相对较为少见，临床上常常容易漏诊、误诊，该疾病较为凶险，严重的患者可危及患者生命，需要临床快速有效的诊断、积极改善和控制病情发展。当患者出现自发性出血或者外力损伤后延迟出血时，应高度警惕。另外，此类患者进行有创操作之前，应反复复查凝血功能。改善方案除止血、血浆置换、免疫疗法外，应重点进行原发病的改善，使用激素、免疫抑制剂及配合改善至关重要。

　　干细胞可以抑制系统性红斑狼疮患者的自身免疫反应，在特定微环境诱导下对受损组织进行修复，从而从一定程度上减轻患者自身免疫反应强度和抑制全身系统性损伤的持续性发展，理论上讲是一种可靠的理想的改善手段。

　　干细胞既可以控制和消除系统性红斑狼疮患者自身免疫反应，也可以缓解或消除临床症状，减轻患者痛苦，改善生活质量。但由于间充质干细胞对系统性红斑狼疮的作用机制较为复杂，虽然基础研究已经肯定了间充质干细胞的改善效果及安全性，但临床资料还需要进一步积累和完善​。

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