干细胞治疗：自发性脑出血急性期治疗的新进展

　　自发性脑出血 ( intracerebral hemorrhage，CIH) 即原发性非外伤性脑实质内出血，发病率为每年 60/10 万 ~80/10 万，占卒中的 20%，具有病变急骤、病情凶险，致残率高、病死率高的特点，近年发病率呈大幅上升趋势，在中老年男性人群占比例大，因此而导致的死亡病例数接近全世界所有卒中死亡病例的 1/2，其中脑出血急性期病死率 30%40%[1,2]。脑出血是一个由脑水肿不断恶化导致二次脑损伤的单相病理过程。在过去的数年里，已被证实，脑出血在发病后最初几天是一个动态变化的过程。随着对脑血肿扩大、神经功能退化及其病理生理学发展的认识，外科手术和药物改善选择的范围也在扩大，近年来自发性脑出血急性期的改善又有新进展。

　　　血压管理

　　于多种因素共同作用，约 1/4 的颅内出血早期阶段发生继续出血或再出血导致血肿扩大因而加重进一步病情 [3]。血肿扩大是与不良预后相关的独立相关因素。颅内出血后的生存率在几十年来没有改变，目前为止，被证实能够提高脑出血后功能结果的干预措施是早期降血压改善 [4]，而脑出血急性期患者的收缩压控制的标准目前却仍未能达成共识。在 ATACH-2[5] 试 验中，1000 名在 4.5 小时内出现幕上出血症状的患者随机分到一个目标收缩压为 110~139mmHg( 强化组 ) 或 140~179 mm Hg( 标准组 ) 维持改善 24h，结果显示：两组之间 90 天的死亡率或严重残疾没有显着差异；血肿增加的速度强化组为 18.9%，而标准组为 24.4%(P=0.09)，差异无统计学意义；然而，肾功能不良事件发生率强化组则更高 (9% vs 4%；P<0.001)[6]。INTERACT2[7] 试验纳入 2783 名发病 6 小时内的脑出血患者进行随机分组，组内设定与 ATACH-2 试验相同的目标血压并改善维持 7 天时间，结果显示：3 月出现不良事件发生率 ( 改良 Rankin 量表得分 3~6 分 ) 在患者强化组为 52%，标准组 55.6%(P=0.06)；进一步分析则表明，与标准组相比，强化组患者无论身体或是精神方面与健康相关的生活质量均更有优势。因此，脑出血急性期选择标准降压方案抑或是强化降压方案更有优势仍无定论。

　　　减轻脑水肿

　　临床报道显示：脑出血发病初期采取常规剂量甘露醇改善可能增加血肿扩大的风险，从而进一步加重病情，因此脑出血早期建议采用呋塞米或者常规剂量的 50% 的甘露醇改善更具有安全性。有研究表明高渗盐水 (HT)S 降颅内高压作用与甘露醇等效，在无使用禁忌证的情况下，可采用高渗盐水 (HT)S 降低颅内高压。 Kollmar[9] 等临床随机试验的荟萃分析则发现，高渗盐水改善脑水肿引起的颅内高压比甘露醇更有效。

　　止血剂

　　止血药的目的是控制脑出血早期血肿扩大，止血剂应用于脑出血急性期目前亦缺乏相关研究支持。研究表明 [6]，重组因子 VIIa (r FVIIa) （剂量 80mg/Kg）应用于脑出血发病 4 小时内的脑出血患者，与安慰剂相比，可显着减少血肿的增长，但因为导致了严重的血栓栓塞事件而未能在早期的试验中转化为临床效益。多中心、双盲、安慰剂对照、平行分组的 TICH-2[1] 实验旨于验证“在原发性脑出血发生 8 小时内，止血剂氨甲环酸改善效果”，实验结果显示：与对照组相比，氨甲环酸改善组：脑出血后 90 天功能状态上没有发现显着差异 (P=0.11)。此外，第 90 天的死亡率和致残率也没有显着差异（P=0.08），但实验结果也显示：在原发性脑出血发生 8 小时内应用氨甲环酸改善具有减少血肿扩增、降低早期死亡以及严重不良事件的潜在优势。

　　今为止，支持性改善仍然是脑出血主要的改善手段，而尝试以减少血肿扩张为目标的改善手段则收效甚微。在未来脑出血改善的发展方向中，间质干细胞改善、针对特异性促炎因子的免疫改善、以及针对细胞铁毒性的铁螯合剂改善，将成为新的可能的改善策略。

　　1、 microRNA-21 与间质干细胞改善

　　质 干 细 胞 (mesenchymal stem cells， msc) 治 疗，已 经 在 实 验模型中则显示出了改善人类神经疾病的巨大潜力。但移植术后生存率差是现今 MSC 改善中存在的关键技术问题之一。最近， Zhang[14] 等研究发现，microRNA-21 (miR-21) 在脑出血患者的血液和脑组织中下调，并进一步发现 miR-21 可促进脑出血大鼠间充质干细胞的存活和神经功能的恢复。它的其作用机制包括减少神经元凋亡。miR-21 可通过来自间充质干细胞的外泌体转运至神经元并以瞬时受体电位 melastatin 7 (TRPM7) 为靶点进行缓解脑出血后神经损伤。miR-21 显着增强 ICH 患者骨髓间充质干细胞在的存活，而且 miR-21 过表达明显改善了 ICH 大鼠动物模型神经功能。因此，移植过表达 miR-21 的间充质干细胞可能为脑出血急性期的间质干细胞改善提供有效的策略疾病。

　　2、 免疫改善

　　炎性细胞因子已被研究作为多种急慢性脑疾病的改善靶点；然而，迄今为止，对脑出血的炎性细胞因子的研究十分有限。研究表明，炎症细胞因子在脑出血后继发性损伤中起重要作用。增加促炎细胞因子可能加重组织损伤，而抑制促炎细胞因子可能对 ICH 脑具有保护作用 [15]。未来研究可针对炎症的特定功能细胞和细胞因子可促进 ICH 诱导的脑损伤的这一认识发展特异性类型炎性细胞改善策略，以改善神经功能。

　　综上，脑出血目前的内外科改善仍在进一步研究证实中。展望未来，间质干细胞改善、针对特异性促炎因子的免疫改善、以及针对细胞铁毒性的铁螯合剂改善将为脑出血后的神经功能重塑开拓新的改善方向。

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