干细胞治疗：干细胞治疗新冠肺炎，为何能显示出安全有效性？

　　在国务院召开的新闻发布会上，科技部生物中心主任张新民介绍了干细胞改善新冠肺炎临床研究进展情况。经过严格临床前安全性、有效性评价以及严格的质量鉴定，干细胞产品在遵照当前干细胞应用规范和临床实验规范的前提下，对若干重症患者进行改善，初步显示出了安全、有效性。

　　干细胞改善新冠肺炎，为何能显示出安全、有效性？安全性很好理解，因为干细胞免疫原性低，输入人体后基本不会发生免疫排斥反应，副作用非常小，甚至没有副作用。那么，有效性呢？我们下面就来为你深度解读。

　　干细胞尤其是间充质干细胞之所以能有效改善新冠肺炎，主要在于两大方面：一是通过其免疫调节功能，抑制免疫系统过度激活，抑制炎症反应，同时提高机体免疫力，增强抗病毒的能力；二是通过修复功能，改善微环境，促进内源性修复，修复肺脏损伤，缓解呼吸窘迫症状。今天我们重点介绍干细胞修复肺脏损伤的机制。

　　1归巢

　　归巢是指细胞到达它们可以发挥局部功能的组织的过程，在以往的研究就有证明，间充质干细胞可以有选择性地到达损伤的部位而不是特定的组织。间充质干细胞需要到损伤部位才能发挥它的功能，所以可以推测，间充质干细胞的向肺损伤部位的归巢是整个改善的步。间充质干细胞的归巢是一个复杂的过程，由流动细胞与靶组织血管内皮细胞相互作用、趋化因子激活整合素粘附、紧密结合和外渗四个步骤组成。有许多因素影响这个过程，其中比较重要的因素有：

　　（1）炎症因子

　　在体外实验中，发现炎症部位的炎性趋化因子的浓度升高与间充质干细胞的优先迁移至这些部位是有关系的。全身和局部炎症状态是影响间充质干细胞归巢的重要因素。

　　（2）整合素

　　整合素在白细胞的迁移、趋化和粘附起关键作用，VCAM-1是整合素α4β1，β1和α4β7的内皮配体，有实验证实大鼠的间充质干细胞可以通过抗VCAM-1抗体的作用而与微血管内皮细胞的粘附性降低，由此，可以推测整合素在间充质干细胞中也有相类似作用

　　（3）SDF-1/CXCR4

　　在以往的实验中，就有证明SDF-1/CXCR4参与间充质干细胞的迁移。同时有研究表示，通过提高CXCR4受体的表达，可以提高间充质干细胞对急性肺损伤的改善效果，这可能也是通过提高间充质干细胞向肺损伤部位迁移的结果。

　　2细胞分化

　　干细胞具有较强的分化能力，可以分化成特定的细胞系，呈现特定细胞表型。以往研究认为，细胞分化是干细胞发挥改善作用的主要途径。干细胞的分化途径有内源性分化和外源性分化两条途径:

　　（1）内源性干细胞分化

　　自体间充质干细胞在组织原位或者通过血液循环到达靶器官进行分化、发挥修复作用。在肺组织原位的肺上皮基底干细胞，可以分化成上皮细胞替代衰老和损伤的细胞进行修复。

　　（2）外源性干细胞分化

　　外源输入的间充质干细胞可以迁移到肺组织，在损伤部位聚集，分化成特定的细胞。间充质干细胞可以分化成肺上皮细胞，革兰氏阴性杆菌细胞壁成分脂多糖LPS可以诱导间充质干细胞在肺内富集，在损伤部位转化成上皮细胞或者内皮细胞。间充质干细胞也可以是血管的前体细胞型，对肺组织的微血管重构及抗氧化应激都有一定作用。

　　3旁分泌

　　更多的研究结果表明干细胞可以通过旁分泌机制发挥作用，并且在急性呼吸窘迫综合征、肺炎、哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病模型中都得到验证。旁分泌是指细胞分泌调节因子，弥散至细胞间隙或组织液，对邻近的靶细胞进行调节的一种作用方式。

　　研究发现，间充质干细胞通过旁分泌发挥免疫调节作用。间充质干细胞在局部分泌血管内皮生长因子( VEGF)，起到肺组织修复和血管重建的作用；间充质干细胞分泌Bcl-2蛋白，发挥抗凋亡作用；间充质干细胞分泌INF-γ、IL-10、HGF等细胞因子，发挥抗炎的作用；间充质干细胞分泌纤维黏连蛋白、骨膜蛋白等，影响肺泡上皮细胞和气道上皮细胞的迁移，发挥修复作用；间充质干细胞分泌血管生成素1 (ANGPT1)，可减轻急性肺损伤的症状、促进内皮细胞的存活、抑制肺毛细血管炎性反应及通透性；间充质干细胞分泌角质细胞生长因子(KGF)，能够清除肺泡上皮液体，保护上皮细胞，促进其增殖；间充质干细胞分泌肝细胞生长因子(HGF)，能够作用于毛细血管内皮细胞，恢复内皮的完整和减轻通透性，体外实验表明，HGF能够减轻肺气肿和肺纤维化模型的肺损伤。

　　间充质干细胞来源外泌体是间充质干细胞的旁分泌效应物，携带有来自间充质干细胞的某些蛋白质、脂质、DNA及RNA等生物活性物质，是间充质干细胞发挥改善作用的物质基础。外泌体具有其亲本细胞在一系列不同疾病模型中的重要活性，包括向多谱系分化、分泌细胞因子、促进细胞增殖和免疫调节。近年来对间充质干细胞来源外泌体在肺部疾病中的研究日渐增长，它主要是通过抗炎、抗细胞凋亡、促进细胞再生等共同机制发挥作用。

　　4细胞间相互作用

　　间充质干细胞通过细胞与细胞间的缝隙连接，将线粒体等细胞器转移至靶细胞发挥调节作用。将多能干细胞诱导的间充质干细胞细胞的线粒体转移至烟熏受损的气道上皮细胞，可以明显修复细胞。间充质干细胞增加调节性T细胞的比例，升高体内Th1型细胞、降低Th2型细胞的比例，抑制气道炎症。间充质干细胞直接作用于巨噬细胞，促进巨噬细胞分泌细胞因子IL-10，或通过调节巨噬细胞促进其他效应细胞产生IL-10，发挥抗炎作用。间充质干细胞可以激活单核巨噬细胞系统，这在急性心肌梗死的心肌细胞修复中已有发现。所以细胞间相互作用，可能是干细胞改善的一种直接的、高效的作用机制。

　　5载体作用

　　间充质干细胞具有低免疫原性，可以逃避宿主攻击，因而逐渐开始被作为一种载体，携带其他目基因或介质进行输注改善。将携带角化生长因子( KGF)基因的质粒转入间充质干细胞后进行体内输注，可以明显抑制肺部炎症，改善微循环。间充质干细胞作为载体发挥的作用，优于慢病毒载体等其他载体的作用。而间充质干细胞的免疫逃避和对肿瘤组织的趋向性，更是发挥抗肿瘤作用必不可少的。

　　6成血管作用

　　将间充质干细胞与内皮细胞在体外进行共培养，可促进内皮细胞的增殖、抽芽和迁移，形成血管样结构。在培养基中加入基质金属蛋白酶可促进胞外基质降解，促进血管形成。在三维培养体系中，间充质干细胞是内皮样血管结构形成的必须条件，加入蛋白酶抑制剂后，可减少内皮细胞的抽芽，表明间充质干细胞是通过金属蛋白酶调节血管形成的。在小鼠心肌梗死模型中，将人的脐带血来源的间充质干细胞注射到心肌组织中，可提高受损心肌的血管密度，该研究显示间充质干细胞成血管作用是通过旁分泌机制实现的。然而肺组织的间充质干细胞是如何实现血管再生的目前尚不清楚，需进一步研究阐明。

　　7对病原微生物的杀灭

　　对于已经适当抗菌感染的由脓毒血症引起的急性肺损伤小鼠，同时使用间充质干细胞可以显著降低死亡率，并且能发现细菌的清除率明显上升。结果说明间充质干细胞不仅具有杀灭病原微生物的能力，同时这也对特定原因引起的急性肺损伤有改善效果。有研究表明，间充质干细胞分泌LL-37在被拮抗后，间充质干细胞的抗菌能力明显下降。间充质干细胞也可以通过提高巨噬细胞的吞噬作用来对病原菌进行清除，间接地表现其抗菌的能力。也有一些研究发现，在线粒体DNA结合蛋白TFAM一定程度的缺失，会出现中度的线粒体DNA（mtDNA）应激，能够刺激干扰素刺激基因的一个亚群，从而达到加强抗病毒的效果。

　　新冠病毒爆发突然，由于之前一时找不到有效的改善手段，一度让普罗大众焦虑、恐慌。如今，好消息传来，干细胞对改善新冠肺炎展现出很好的潜力！希望干细胞带来的好消息能缓解大家的焦虑、恐慌，也祝愿干细胞能早日拯救那些急需救治的新冠肺炎患者！

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