干细胞治疗：干细胞治疗慢性疼痛疾病的研究进展

　　干细胞疗法是一种新的改善常见慢性疼痛疾病的方法。间充质干细胞 (MSCs)既可以替代丢失和损伤的细胞，同时可作为各种营养因子的运载工具 。

　　间充质干细胞（MSCs）可从人类胚胎或成人组织中衍生，也可从成熟细胞中创造，与骨髓、骨骼肌和脐带血等来源相比，脂肪组织可以作为MSCs的大型资源库 。近年来，各生物医学研究领域都对干细胞改善有极大兴趣 。

　　血液疾病、烧伤、骨髓移植、角膜移植都是使用干细胞改善的例子。干细胞可以提供改善疼痛的方法，如改善骨和软骨缺陷、骨关节炎、肌腱和韧带损伤，甚至是神经损伤 ，虽然现在下结论还为时过早，但可能该疗法不仅能控制症状，还能改善原发病 。此外，人类和动物的研究都己确定MSCs的安全性。

　　近年来，有大量的研究工作和资金用于研究MSCs改善疼痛疾病 。但目前，尚无系统的、有临床针对性研究证实干细胞疗法的优势。本文希望对目前的研究和临床试验进行整理，以评估干细胞疗法改善慢性疼痛的安全性、有效性和适用性。以下介绍干细胞疗法的临床研 究用于改善几种常见的慢性疼痛病。

　　1、盘源性腰痛

　　慢性疼痛影响着15亿人， 其中有23％~ 26％ 人患有轻度腰背痛。

　　有研究人员将脐带间充质干细胞 (UC-MSC)注射至2名椎间盘造影术后病人椎间盘内，24个月内病人腰痛和功能均有较大改善 。Orozco等人注射自体BMSCs至10例腰椎间盘退变继 发腰痛病人的纤维环内，病人腰椎疼痛、坐骨神经疼痛、残疾分数均有改善。Yoshikawa等人在接受经皮腰椎MSCs移植的2例病人的2年随访中，疼痛评分降低、信号强度增加 。Mochida等人在9名嵴柱融合术后腰椎间盘退变病人中，使用了共培养MSCs和自体髓核细胞移植，1周至3年随访中各病人功能评分、腰痛程度均有改善。Pettine等人将26例病人 随机分为2组：一组MSC注射在单个腰椎间盘，另一组MSC注射在两相邻椎间盘，1年内，两组疼痛评分分别从78.5和79.4降至31.41和33.0(均为100满分)，两组残疾评分均下降。Meisel等人进行的一例大型多中心随机对照研究中，注射自体椎间盘软骨细胞至单个椎间盘切除术后12周病人的椎间盘环面，2年研究发现，相比于仅手术病人，接受细胞移植的病人疼痛和功能障碍改善更明显。

　　并非所有的研究都证实其有效性。Haufe和Mork研究了10例内镜下椎间盘切除术失败病人，在椎间盘内注射造血前体细胞，同时接受高压氧改善来提高椎间盘血液灌注，所有病人疼痛均无明显改善。总的来说，虽然椎间盘退变的一些干细胞疗法研究在不考虑并发症情况下取得了较好疗效，但许多研究是非随机、非盲、非对照试验，不能确定改善获益是否来自安慰剂效应，大部分研究为小样本 ，我们需要更多病人以更准确地验证是骨髓还是造血干细胞在改善中发挥作用。最后，干细胞改善是作为一个独立的微创手术还是仅作为一个辅助改善仍是不确定的。

　　2、神经病理性疼痛

　　不同于盘源性腰痛，神经病理性疼痛有多种临床类型，包括三叉神经痛 、糖尿病性神经病变等 。

　　骨髓间充质干细胞（BM-MSC）具有免疫调节作用 ，在改善时可能有助于减少神经炎症反应和免疫介导的损伤。从理论上讲，MSCs早期移植可能通过多种机制改善和恢复功能，包括调节炎症因子的产生、抑制神经胶质增生、通过血管生成作用促进嵴髓的血运重建和刺激生物活性分子及生长因子的产生。

　　有研究者用脂肪来源的MSCs注射至受影响的三叉神经，8例药物改善失败的面部神经性疼痛病人的平均疼痛评分均有下降，且无严重并发症；Venturi等人用自体脂肪组织衍生的干细胞改善常规药物改善无效的阴部神经痛，大部分病人疼痛评分显着下降，总体功能有所改善，无不良事件报告。尽管这些研究取得了很好的结果，但他们都是小样本、非随机、非对照研究，而且虽然前一项研究试图分离MSCs，但后者涉及直接注入含有异质细胞的脂肪组织提取物，这使得特定细胞和镇痛反应之间的联系非常困难。然而，由于改善神经病理性疼痛十分困难，现有改善都存在局限性，对于传统改善反应不佳的病人，干细胞改善仍是可尝试的。

　　3、骨关节炎

　　关节退行性疾病是干细胞疗法研究最多的慢性疼痛疾病。

　　从骨组织或脂肪组织中提取的MSCs是在病人中用于再生和修复关节的主要细胞类型。MSCs能够有效地定位和植入到需要的位置，在局部环境下，MSCs分化成软骨细胞，产生软骨基质修复受损的关节软骨。此外，MSCs通过直接分泌生物活性物质以及影响内源性细胞因子产生，调节局部炎性条件，从而提供更适宜的再生环境。

　　wakitani等人给胫骨高位截骨术后病人植入MSC的胶原蛋 白凝胶或无细胞凝胶，评估病人疼痛、运动范围、肌力等功能，实验组和对照组整体改善所需时间分别为14.3个月和17.5个月，两组疼痛均有缓解,但临床评价差异无统计学意义。Centeno等人研究了1名接受了关节腔内注射自体BMSCs的病人，其软骨生长、运动范围增加、NRS评分下降，其后作者又进行了一项涉及339例不同骨科诊断的病人改善的安全性研究，结果大部分病人有较明显的疼痛缓解，尤其是膝关节OA病人。Davat．chi等人研究了4名接受自体骨髓MSCs关节腔注射病人，6月内疼痛评分均有明显下降。

　　Vega等人将30例慢性膝关节炎病人随机分组，注射异源性骨髓干细胞和透明质酸钠，细胞改善组疼痛约减轻了40％，对照组的疼痛减轻了20％，功能障碍和生活质量均有改善。

　　4、肌肉骨骼系统疾病

　　软骨无血管和神经 ，因此关节软骨在受损伤后通常无法再生。半月板损伤是最常见的软骨损伤之一。

　　Yamasaki等人用骨髓干细胞移植改善关节软骨损伤，病人6月后疼痛和行走均有改善，第二年随访关节镜检查发现，软骨损伤已被纤维软骨替代。Aoyama等人研 究体外培养的自体BM-MSC混合13-TCP联合带血管蒂骨移植改善10例3期股骨头坏死 (ION)病人，在为期12周的康复计划后，所有病人均疼痛减轻、身体功能增强。另有研究者用MSC改善，病人疼痛和日常活动的耐受性均有临床改善，无明显的并发症。

　　总之，前瞻性观察和对照研究均显示改善后病人疼痛有减轻、功能得到改善，一些研究甚至描述了后续成像的再生软骨。然而，这些研究大多是非盲、非对照的，许多人的随访时间有限 (最多1~ 2年)，临床结果比较容易评估，但由于需要关节镜甚至活检，组织学评估较为复杂；此外，还要确定骨髓或造血干细胞是如何发挥改善作用。而且，由于安慰剂效应及其他混杂因素，在这些小群体中表现出的疗效可能不会反映在较大的人群中。

　　5、风险与潜在副反应

　　在临床上，大多数试验及研究报告中没有发现明显的不良事件，但Peeters等人完成了844个样本和关节注射的Meta分析，评价8种涉及自体MSCs的不同研究，共发现4起严重不良事件 (1例骨髓穿刺相关感染，1例肺栓塞，2例在注射部位肿瘤），手术并发症22例，7例干细胞产品相关的不良事件。其他有报道的不良反应事件均较轻微并有自限性，包括疼痛、肿胀、荨麻疹、短暂的转氨酶升高、抽血点的刺痛等。自体BMSCs的使用不会导致免疫反应或疾病传播。重要的是，恶性肿瘤等的发生过程可能需要较长时间，这些不良后果可能存在于研究随访的范围之外，但仍有一些研究表示，长期体外扩增MSCs有自发性恶性转化的风险。

　　正在进行的干细胞疗法临床实验

　　目前正在进行的一些临床试验涉及嵴柱退行性疾病、关节病、神经病理性疼痛和一些混合性疾病。大多数研究仍处于 I期及II期临床试验，希望这些l临床试验能给病人提供机会，特别是对那些常规改善失败的病人。

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