糖尿病引起的肾脏疾病急性，干细胞如何治疗？

　　急慢性肾病发病率呈逐年上升趋势，许多难治愈的肾脏疾病发展为终末期肾衰时，传统的改善方法不能有效缓解肾功能。随着对干细胞研究的逐渐深入，利用干细胞具有自我更新、多向分化潜能和易于转染外源基因等优点，将干细胞应用于改善肾脏疾病中，分化为肾小管和肾脏实质细胞，参与肾损伤修复，干细胞疗法可能成为肾脏疾病改善的新措施。

　　近年来，肾功能不全晚期患者数量呈快速增长趋势，成为世界性医治难题。肾脏移植和透析是传统的基本改善方法，透析存在着各种并发症，且只是滤过功能的替代，不能完成肾脏的分泌、代谢、维持内环境稳态等一系列重要功能。因此，透析病人的生存质量不高。肾移植是完全的肾脏功能替代，其年死亡率比透析患者低[1]，然而由于肾脏供体短缺、免疫抑制剂的副作用大、手术并发症等因素，使肾移植的开展受到限制[2]。干细胞可形成人体各种组织器官的原始细胞，在肾脏疾病损伤修复方面，干细胞可分化为肾脏细胞并参与肾损伤后的修复和肾脏再生[3]。

　　1 干细胞的研究背景

　　干细胞具有自我更新能力和多系分化潜能，根据来源可分为胚胎干细胞和成体干细胞。最早的干细胞研究可追溯到 20 世纪 60 年代，1957 年 Niemann 尝试将正常人的骨髓移植到患者体内，用以改善造血功能障碍。近年来，诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cells）的重大进展进一步将干细胞研究推向了生物医药领域的前沿，使其在医药卫生、科技产业、国防等领域占据重要地位[6]。在临床应用中，造血干细胞、间充质干细胞为医疗新技术，在血液病、自身免疫性疾病、下肢缺血性疾病、糖尿病和神经系统疾病、恶性肿瘤等疾病的改善上取得了良好效果。

　　2 干细胞改善肾脏疾病的机理肾脏的生理功能是由各种肾脏细胞完成的。肾小球的内皮细胞、脏层上皮细胞及肾小球基膜共同构成了肾脏的滤过膜，执行肾脏滤过血浆的功能。肾小管重吸收和分泌功能主要是由肾小管上皮细胞来完成，同时，肾脏中具有内分泌功能的细胞，分泌多种活性物质来调节肾脏的血流和水盐的代谢。肾脏疾病是细胞病变的综合反应，肾脏的各种疾病都与各种肾脏细胞发生结构和功能的改变密切相关，改善各种肾病最根本的就是恢复肾脏功能细胞的数量和质量[7]。干细胞改善肾脏疾病可以从细胞水平上通过修复和新生各种肾脏实质细胞，来恢复肾脏的各种生理功能。干细胞改善肾脏疾病的可能机制为：分化成为肾小球系膜细胞、内皮细胞、足细胞、肾小管上皮细胞等，修复各种肾损伤，促进肾脏分泌，减轻损伤肾脏的炎症反应，为后期肾脏的修复发挥重要作用[8]。

　　3 干细胞在肾脏疾病改善中的应用

　　3.1 干细胞改善糖尿病应用

　　干细胞技术制备胰岛细胞，进行细胞移植，成为未来改善糖尿病的有效方法之一。造血干细胞（HSC）和间充质干细胞（MSC）移植改善糖尿病具有良好的临床应用前景。Huang 等[9]在自体骨髓造血干细胞移植（AHST）改善 Ⅰ型糖尿病方面进行了有益探索，并对国外研究方案进行了改进，延长了病程筛选的界定值，改良了造血干细胞的回输途径，对于病程≥ 2 个月的患者，采用脾动脉或胰动脉插管回输法，增加患者体内局部胰腺组织的干细胞浓度，提高向胰岛细胞的分化率，从而提高了临床效果。

　　研究人员采用人骨髓间充质干细胞修复糖尿病小鼠受损的胰岛和肾小球损伤，发现人骨髓间充质干细胞能够定位于受损小鼠胰腺和肾脏，改善胰腺 β 细胞功能，促进胰岛素分泌，有效缓解高血糖，在肾脏中部分人骨髓间充质干细胞分化为肾小球上皮细胞，可修复受损肾脏并改善肾功能。

　　3.2 干细胞改善肾小球疾病

　　在肾小球疾病中，肾小球细胞的损害是不可逆的，并可导致慢性肾衰，研究表明干细胞可分化成肾小球系膜细胞，用 MSCs 进行肾小球修复是可行的。细胞疗法改善肾病的关键是 MSCs 归巢到肾小球组织损伤部位，减缓肾小球肾炎的发展，有助于肾小球基底膜更快地修复，包括内皮、间质、上皮和血管系膜，促进肾小球细胞增殖[12]。肾小球外的系膜祖细胞也对肾小球的修复起促进作用。Imasawa 等 [13]证实骨髓来源干细胞可分化为系膜细胞，参与肾小球内皮和系膜细胞更新，并对微血管有修复作用，为肾病的发病机制提供了一个新的视野，表明干细胞疗法有巨大的潜力。

　　3.3 干细胞改善遗传性肾病

　　遗传性进行性肾炎是一种自童年时就显现的遗传性肾脏疾病，其临床特点为血尿、听觉神经性耳聋及进行性肾功能减退，是肾衰竭的第二大遗传病因。传统改善多采用药物干预、肾脏代替改善、基因改善等方式，但相对来讲具有一定的弊端，如药物改善的长期依赖性及缺少循证医学证据，而肾脏替代改善通常使移植后发生肾功能不全的几率较高。干细胞具有自我增值能力强、生物学特性稳定等优势，干细胞疗法为现代医学提供了一个新的改善途径。

　　3.4 干细胞改善肾病综合症

　　肾病变综合症是由多种病因引起的，以肾小球基膜通透性增加伴肾小球滤过率降低等肾小球病变为主的一组综合症。临床具有四大特点：①大量蛋白尿超过 3.5 g/d，可有脂质尿；②低白蛋白血症血清白蛋白小于 30 g/L；③ 高脂血症；④水肿根据不同病因和病理分为 3 类，即原发性肾病综合症、先天性肾病综合症、继发性肾病综合症[16]。干细胞移植改善肾病综合症可有效防止肾功能恶化，消除蛋白尿、血尿和水肿等临床症状，恢复正常肾功能。 Imai 等[18]采用移植改善大鼠肾病综合症，外周静脉输注大鼠骨髓间充质干细胞，可有效减少尿蛋白，提高血浆蛋白水平，改善脂质代谢，保护模型鼠肾功能，促进肾脏病理损伤的修复，证实干细胞移植对大鼠肾病综合症具有明显的改善效果。
 

　　利用干细胞来重建受损器官或组织，为再生医学和组织工程的发展打开一扇窗。随着干细胞研究技术和应用水平的不断深入，干细胞向肾脏细胞分化的研究将取得新进展，干细胞移植对肾脏疾病的改善将会有更广阔的应用前景。

　　3.5 干细胞改善肾衰

　　慢性肾衰（CRF）是由各种原因引起肾脏损害并进行性恶化、造成肾单位严重破坏、肾实质不可逆转的损害，致使机体在排泄代谢废物和调节水、电解质及酸碱平衡等方面发生紊乱的临床综合症，主要的病理表现为肾小球硬化、纤维化、肾小管萎缩、间质纤维组织增生及炎症细胞浸润。急性肾衰（ARF）最主要的病理表现是急性肾小管坏死[19]。Kale 等[20]对缺血再灌注损伤肾模型小鼠进行骨髓干细胞移植，发现移植的骨髓干细胞有肾趋向性，植入损伤的肾脏后可分化为肾小管上皮细胞，改善肾结构和功能，大量坏死的肾小管上皮细胞能够很快被补充，小鼠血浆尿素氮水平降低。肾祖细胞在 ARF 恢复期启动了修复过程，损坏/死亡细胞被清除，干细胞迁移到坏死区，可分化成内皮细胞，为缺血 ARF 小鼠提供早期保护。

　　利用干细胞来重建受损器官或组织，为再生医学和组织工程的发展打开一扇窗。随着干细胞研究技术和应用水平的不断深入，干细胞向肾脏细胞分化的研究将取得新进展，干细胞移植对肾脏疾病的改善将会有更广阔的应用前景。

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