遗传变异与2型糖尿病冠心病的关系

　　磺脲类药物是应用最早的口服降糖药，由于其有效性好且费用较低，因此在临床上应用广泛。但磺脲类药物改善对心血管结局的影响仍不明确。在2017年4月14日，Diabetes杂志上发表了一篇基于英国生物样本库中12万余例参与者的四项大型基因组关联研究，评估了磺脲类受体基因（ABCC8 p.A1369S）变异对心脏代谢危险因素、2型糖尿病及冠心病的影响。

　　在缺乏随机临床试验数据这一金标准的情况下，自然遗传变异的研究已经成为预测改善临床后果的工具。编码磺脲类受体组分基因（ABCC8 p.A1369S）*的常见错义突变可促进磺脲类药物改善的靶通道关闭，并与增加胰岛素分泌有关，从而模拟磺脲类药物改善的效应。

　　*磺脲类通过结合异源性复合物促进胰腺β细胞的胰岛素释放，其中4个亚基由ATP结合盒子族C成员8基因（ABCC8）编码，4个由钾电压门控通道亚家族成员11（KCNJ11）编码

　　本研究为一项基于人群的大型队列研究，对英国生物样本库中120,286例参与者的个人数据进行分析，并总结了来自4项大型全基因组关联研究（GWAS）的相关性。研究主要终点为冠心病，次要终点为心脏代谢危险因素（具体包括体重指数[BMI]、腰围、臀围、腰臀比、空腹血糖、空腹胰岛素、2h血糖和HbA1c）。

　　ABCC8 p.A1369S变异与2型糖尿病发病风险降低相关

　　糖尿病遗传复制与Meta分析（DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis，DIAGRAM）及英国生物样本库结果显示，ABCC8 p.A1369S变异与2型糖尿病发病风险显着降低相关（比值比[OR] 0.93, CI 0.91-0.95，P=1.2×10-11）。

　　ABCC8 p.A1369S变异与BMI、臀围增加有关

　　人体测量方面，ABCC8 p.A1369S变异与BMI（P=8.1×10-7 ）增加、臀围增加（P=2.3×10-4 ）相关。ABCC8 p.A1369S变异与反应腹部脂肪分布情况的腰臀比无显著相关性（P=0.64），但校正BMI后，ABCC8 p.A1369S变异与更低的腰臀比显著相关（P=1.6×10-4）。

　　血糖特征方面，ABCC8 p.A1369S变异与空腹胰岛素水平增加相关，与餐后2h血糖降低相关，但均未达到预设的统计学意义标准。

　　ABCC8 p.A1369S变异与冠心病（P=5.9×10-4）、复合心血管疾病（P=1×10-4）风险降低相关。此外，ABCC8 p.A1369S变异与卒中、心衰或外周血管疾病的风险降低相关，虽未达统计学意义，但效应与保护方向一致。

　　上述结果表明，遗传变异模拟磺脲类药物改善的影响与2型糖尿病和冠心病风险降低相关。

　　本研究结果可带来多重启示：1. 磺脲类受体的药理学抑制可长期降低冠心病和心血管疾病风险。ABCC8 p.A1369S的S等位基因的每个复制与2型糖尿病发病风险降低6.9％、冠心病发病风险降低2.4％、心血管疾病发病风险降低2.5％有关；2. 肥胖相关指标中，除BMI外，评估脂肪分布的指标也较为重要。ABCC8 p.A1369S变异与BMI增加相关，但却与腹型肥胖的减少相关，这可能部分解释冠心病发病风险的降低。同时也提示，对于导致BMI增加的药物，若只是导致外周脂肪蓄积，则可能不会增加冠心病的发病风险。

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