胚胎干细胞在细胞治疗中的发展前景

　　胚胎干细胞具有不断增殖且分化成各类细胞的能力，临床中利用胚胎干细胞( embryonicstemcell，ESCs) 具有多向分化潜能的特性而用于多种疾病的改善，利用胚胎干细胞体外培养与定向分化还可以得到大量同种细胞以应用于细胞移植改善等实用研究。

　　近年来干细胞在理论与技术研究方面取得了长足的进步，已经成为继人类基因组大规模测序之后最具活力、影响价值的生命科学领域之一。人类次发现胚胎干细胞是在上世纪 80 年代，是从发育中的小鼠囊胚的内细胞团分离而来［1］。胚胎干细胞是早期胚胎( 原肠胚期之前) 或原始性腺中分离出来的一类细胞，它具有体外培养无限增殖、自我更新和多向分化的特性。研究表明，无论在体内还是体外，胚胎干细胞都能被诱导分化为机体几乎所有的细胞类型。有研究学者将与胚胎匹配的胚胎干细胞注入体内，胚胎干细胞受到诱导可以发育形成包括生殖细胞在内的一系列成体组织。恰恰是因为胚胎干细胞能够在体外经过诱导分化为多种类型细胞及无限增殖的能力，为临床改善工作提供新的细胞来源，具有很高的研究价值与应用前景。

　　胚胎干细胞的发现及其潜能

　　1. 1 胚胎干细胞

　　胚胎干细胞是早期胚胎或原始性腺中分离出来的一类细胞，它具有体外培养无限增殖、自我更新和多向分化的特性。无论在体外还是体内环境，胚胎干细胞都能被诱导分化为机体几乎所有的细胞类型，可以被用于改善退化性疾病。而胚胎干细胞研究最早开始于 1981 年，该项研究在全世界一直是一个颇具争议的领域，支持者认为胚胎干细胞培养及其移植可以应用于恶性肿瘤、神经退化疾病、器官移植等方面，是一种挽救生命的慈善行为，在医学中的发展具有重要意义; 而反对者则认为，进行胚胎干细胞研究就必须破坏胚胎，而胚胎是人尚未成形时在子宫的生命形式，涉及到伦理等问题。

　　1. 2 胚胎干细胞

　　胚层胚胎干细胞在体外分化成潜能胚胎期间，原始外胚层形成三个主要胚层: 外胚层，中胚层和定形内胚层，这些胚层相互作用形成发育中的胚胎所有组织和器官。基于胚胎干细胞在体外具有诱导分化为所有组织及其器官的潜能，目前 ES 的诱导以体外诱导为主，而且以化学诱导法居多。最初，在拟胚体( embryoid body，EB) 内形成外层内胚层样细胞，在接下来的几天时间内通过外胚层“边缘”的发育和随后的中胚层细胞的发育后，将这些拟胚体细胞转移至组织培养板，允许继续分化成各种特化细胞类型，包括心脏、平滑肌和骨骼肌以及造血组织、胰腺、肝、软骨或神经元和神经胶质细胞。有研究显示在体外经胚胎干细胞聚集，形成类似胚胎时期的拟胚体结构后，通过化学诱导胚胎干细胞便可诱导为外胚层、中胚层、内胚层来源的细胞及组织。但是分化效率与胚胎干细胞密度、培养基组分、氨基酸、生长因子、细胞外基质蛋白质以及胎牛血清的质量有关，而且目前对胚胎干细胞诱导最大的问题在于经过体外诱导形成的各种器官组织与正常器官是否具有相同生理作用; 经化学诱导法诱导的神经胶质细胞、神经元、心肌细胞等是否含有其他细胞，并且如何进行分离纯化。

　　2 在细胞改善中的前景

　　2. 1 神经疾病改善

　　临床研究表明阿尔茨海默症、多发性硬化、帕金森等都与细胞凋亡有关。经病理学研究发现阿尔茨海默症与 β－样淀粉蛋白及区域神经元死亡有关［4］，Lin X Y［5］研究中发现阿尔茨海默症病人海马区域死亡锥体细胞浆中及其小鼠模型中可以检测到细胞凋亡因子 Caspase－3、CHOP 等因子的高表达，表明阿尔茨海默症与神经元的退化存在一定的关系。帕金森的发病基础是因为 α－synuclein 基因突变而影响神经突触相关蛋白释放，进一步引起蛋白质异常堆积，从而诱发内质网应激相关途径细胞凋亡，进而导致不自主震颤、随意运动增多等临床表现。脑梗死是神经系统疾病中比较常见的，脑梗死患者出现偏瘫、偏身感觉障碍等临床症状是由于脑血管堵塞导致，相应的脑组织缺乏血液供应而发生神经细胞的不可逆坏死。基于神经系统疾病与神经细胞、神经元凋亡坏死存在很大关系，故设想可以采用体外将胚胎干细胞诱导分化为神经细胞后移植到体内达到改善疾病的效果。

　　目前将胚胎干细胞应用于神经系统疾病方面改善的研究仅限于体外诱导分化为神经细胞，并对神经细胞进行鉴定的阶段，还需要解决的问题是如何移植至人体内，并且移植后是否具有正常神经元的结构与功能。但是已有相关的研究表示基于帕金森鼠模型、脑血管病模型等，使用胚胎干细胞改善均取得较好的疗效。

　　2. 2 心脏疾病改善

　　随着生活方式及饮食结构的改变，导致冠心病的发病率逐渐升高。冠心病堵塞常常发生在前降支，导致心肌能量供应不上，而参与心肌收缩与舒张功能的心肌细胞逐渐降低，并且心肌细胞属于永久细胞，因此患者病情会逐渐加重出现心力衰竭等症状。目前的改善手段有异体心脏器官移植，但临床移植后最主要的问题是异体排斥反应，患者需要长期服用免疫抑制剂，有关资料显示经心脏移植后患者的存活率及寿命不容乐观。

　　采用胚胎干细胞进行细胞改善理论上避免了排斥反应，但是自身的胚胎干细胞来源成为主要问题，所以目前临床中很多产妇会将脐带血保存。

　　2. 3 癌症改善

　　癌症的改善方式包括放化疗、手术等，而对于晚期癌症患者已错失手术改善最佳时间的，需要采用放化疗。但是放化疗靶向性差，故经放化疗的患者会发生一系列并发症，常见的包括白细胞降低进而导致免疫力降低，提高癌症患者免疫力是十分困难的，多采用地塞米松等糖皮质激素刺激骨髓造血干细胞释放靶细胞及免疫因子，但效果不一。故可以将诱导分化的胚胎干细胞移植患者体内提高其免疫功能。

　　2. 4 糖尿病改善

　　糖尿病发病率也较高，而且越来越年轻化。糖尿病患者需要严格控制血糖，否则会出现一系列的并发症如糖尿病肾病、自主神经功能紊乱、糖尿病视网膜疾病等，1 型糖尿病患者主要死于糖尿病肾病，2 型糖尿病死因在于冠心病。目前我国对糖尿病越来越重视，糖尿病的改善手段主要包括胰岛素及降糖药物，但治标不治本，由于体内自身对血糖的调节功能受损，而患者只能通过检测血糖来调节降糖药物的剂量。利用胚胎干细胞诱导分化为胰岛细胞为糖尿病患者改善带来新的曙光。而对于该改善方案基于能否成功诱导胚胎干细胞成为胰岛细胞，诱导成功并移植人体内后能否根据人体血糖水平刺激释放胰岛素是改善的关键。

　　2. 5 肝病改善

　　我国是乙型肝炎大国，而且乙肝患者通常经过体检才能发现，患者有典型症状后往往已达到肝硬化阶段，肝硬化具有黄疸、消瘦、门静脉高压等症状，而发展到此阶段往往是不可逆的。肝脏为稳定细胞，肝脏受到损伤或部分手术切除时，成熟的肝细胞可迅速进入细胞周期，通过再生以代偿肝功能。三分之二肝切除术后肝功能可在 2 周完全恢复，其体积和重量最后也能恢复到同术前相仿的水平［9］。但是，已经发生肝硬化的异常肝脏不能再生出完全正常的肝细胞。对肝硬化、肝癌可采用异体肝脏移植，同心脏移植相似患者会产生异体排斥反应，胚胎干细胞就成为新的改善途径。

　　胚胎干细胞初期的研究目的多集中在向特定细胞的分化，目前已被广泛用于克隆、遗传育种、器官移植材料生产、细胞分化及改善领域。综上所述，胚胎干细胞具有分化潜能，但是将胚胎干细胞用于临床疾病的改善，还需要不断地发展以攻克临床中诸多的难题，只有这些关键的问题得到解决，才能使胚胎干细胞的价值得到体现。

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