多睦健康|我们离完美的抗癌药还有多远？

　　外科手术就算再精确，也不是能应对所有的癌症患者。特别是那些已经出现了扩散和转移的晚期癌症患者。不管手术刀，还是放射线，都很难深入到全身组织内去仔细寻找并杀死所有游离在外的癌细胞。

　　那怎么办呢？这个时候，药物就派上用场了。药物当中的化学物质是有可能随着人体的循环系统到达身体各处，在一路上不断地识别和杀死癌细胞的！

　　这也是为什么，在大多数情况下，手术改善、放射性改善，还有药物改善总是结合在一起使用的。用手术和放射线对抗大块肿瘤，用药物对抗侥幸逃脱的癌细胞。

　　看来，在对抗癌症的路上，我们还需要最完美的癌症药物。这一期，我们就来试着开发这种药，实现癌症药物从粗糙向精准的升级。

一、有杀伤力却无威胁的抗癌药

　　什么是最完美的癌症药物呢？逻辑上说，它应该符合这样的标准：能够杀死身体内的所有的癌细胞，但是绝对不会威胁到正常的身体细胞。

　　想要找到它，我们得先知道癌细胞和正常身体细胞之间到底存在什么生物学区别。然后就可以利用这些差别，开发精确的癌症药物了。

　　这场对癌细胞的认知升级开始于上个世纪中期。人们挖掘出了癌细胞的大特征，也是最明显的特征，那就是疯狂的分裂繁殖。

　　我们知道，癌细胞就是生长和繁殖不受控制的人体细胞。那这种不受控制的生长繁殖过程到底是怎么一回事呢？

二、抗癌线药物诞生

　　在1953年，著名的DNA双螺旋结构被发现以后，人们马上想到，癌细胞想要拼命地分裂繁殖，当然就需要不断地复制自己的遗传物质DNA，然后完成细胞分裂，从一个细胞变成两个后代细胞，然后如此这般地重复复制和分裂。

　　因此，癌细胞相比于正常身体细胞，一个显然的区别就是，它内部制造DNA原材料、复制DNA、进行细胞分裂的功能会非常活跃。

　　所以相对应的，人们就能想到，如果一种化学物质能够破坏DNA复制和细胞分裂过程中的任何一个步骤，这种化学物质就有可能被用来对抗癌症。在这个思路的指导下，从上个世纪50年代到80年代，陆续出现了一大批这样的药物。

　　它们有的可以破坏DNA原材料的合成，比如改善白血病的药物甲氨蝶呤；有的可以阻止DNA的自我复制，比如顺铂类药物；有的可以破坏细胞分裂的过程，比如紫杉醇和长春花碱。

四种常用的化疗药物

　　我提到的这些药物确实非常管用，直到今天仍然是人类对抗癌症的线药物。这些药物之所以能够被开发出来，直接依赖于人类理解了癌细胞生长繁殖的底层生物学机制。这已经是癌症药物历史上一次革命。但是这一次升级还很不彻底，远不够精确。

　　为什么这么说呢？从刚才的描述中你能看出来，这些药物与其说是专门杀死癌细胞，还不如说是专门杀死身体当中所有分裂繁殖都很旺盛的细胞的。

　　因为所有在持续分裂繁殖的细胞，不管是正常的身体细胞，还是癌细胞，都需要持续地制造DNA，需要持续地完成DNA自我复制和细胞分裂。

　　这也是为什么化疗经常会产生非常严重的副作用。因为除了癌细胞，身体当中确实存在需要分裂繁殖的正常细胞，而这些细胞也会遭受杀伤。比如负责长头发的细胞、口腔黏膜细胞、肝脏细胞、骨髓干细胞等等。

三、精准的靶向药物

　　想要开发出更完美的药物，我们还需要更深地理解癌细胞的生物学特性。除了持续分裂繁殖之外，癌细胞和正常身体细胞还有没有什么更本质的区别？答案是有的。

　　在这个方向上一个具有里程碑意义的案例，是一种名叫格列卫的药物。它也是大热的影片《我不是药神》当中真正的主角。

　　在1960年代，在美国费城工作的美国科学家诺威尔发现，在白血病人体内，或者更准确地说，是一类叫做慢性粒细胞白血病的患者体内，他们的癌细胞，出现了一个和其他正常身体细胞完全不同的特征。

　　这些细胞里的遗传物质DNA发生了一次显微镜下清晰可见的结构重组，人体第22号染色体上的一段，被错误地嫁接到了第9号染色体的尾巴上，这个结构重组后来就被叫做费城染色体。

费城染色体示意图

　　根据我们刚才的讨论，这个DNA的结构重组既然只有癌细胞才有，正常细胞完全没有，那它就代表了这一类癌细胞一个非常精确的特征。

　　之后人们更是发现，这一次DNA结构重组是把人体细胞当中原来两个风马牛不相及的基因拼接融合到了一起，结果在细胞内产生了一个名叫BCR-AbL的全新杂种蛋白。这个全新的蛋白质引起了血液细胞疯狂地分裂繁殖，从而导致了白血病。

　　换句话说，BCR-AbL这个蛋白，不光是这一类癌细胞的精确特征，还是这类癌症直接的发病原因。这个特征太精准了，如果能利用这个特质开发药物，我们就能得到梦寐以求的完美抗癌药。

四、个靶向药物—格列卫

　　在差不多40年后，这个思路被真正实现了。在20世纪90年代末，瑞士诺华公司的科学家们开发出了一种化学物质，能够专门和这个杂种蛋白结合，关闭它的功能，从而压制癌细胞的生长。

　　与此同时，几乎只针对BCR-Abl杂种蛋白开火的格列卫，对正常细胞的抑制作用非常之小，这就让这种药物的副作用要比传统化疗药物小得多，它就是癌症历史上鼎鼎大名的药物格列卫（gleevec）。

　　这个药物凭一己之力，就把慢性粒细胞白血病患者的五年生存率从30%提高到了90%，在很大程度上让这些患者过上了正常人的生活。而在概念上，格列卫的出现也宣告了癌症药物的开发真正从粗糙迈向精准。

　　只要我们能在生物学层面，找到癌细胞和正常身体细胞之间存在的本质性的差别，我们就可以开发出精确地识别和杀死癌细胞的药物来。

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