日本干细胞：干细胞对于肝脏疾病的治疗

　　1、肝功能衰竭

　　肝衰竭是由多种原因引发的肝功能严重障碍或失代偿临床症候群，病死率极高，目前内科及人工肝改善只能姑息对症，肝移植是最终有效的办法，但肝移植受肝源、费用限制，迫切需要寻找新的有效改善方法。干细胞因其自我更新和分化潜能为肝衰竭的改善提供了新的方向，近年来有较多相关研究报道。意大利研究者首次报道利用人源性肝干细胞改善LPS/D-半乳糖诱导的暴发性肝衰竭小鼠模型，人肝干细胞可缓解模型小鼠肝细胞凋亡、促进肝细胞增殖，从而起保护作用。我们课题组通过腹腔移植成体人肝源性干细胞能显著减轻刀豆蛋白A诱导的小鼠急性肝损伤，并揭示了移植改善的最佳时机及作用时间。日本一项研究将体外培养的人源性iPS-HLCs细胞片附着在四氯化碳诱导的急性肝衰竭小鼠肝脏表面，通过该细胞片分泌肝细胞生长因子的机制发挥保护作用。国内一项研究利用人BM-MSCs肝内移植成功救治暴发性肝衰竭大型动物（猪）模型，其间通过大规模抗体芯片、全基因测序、蛋白质谱分析等新技术，阐述移植人BM-MSCs与宿主间相互作用规律，结果发现植入干细胞可明显抑制暴发性肝衰竭中致命性细胞因子风暴，通过旁分泌抑制机体炎症介质分泌、调节免疫反应等，缓解肝脏损伤，最终促进肝脏再生修复，并揭示DLL4分子在干细胞移植对肝组织修复中发挥了重要作用。在慢加急性肝衰竭中干细胞改善研究相对偏少，2012年一项研究评估了乙型肝炎病毒相关的ACLF患者的UC-MSCs改善的安全性和初始疗效，共纳入43名ACLF患者，24例患者接受UC-MSCs改善，19例患者接受盐水对照改善，以4周间隔给予UC-MSCs改善3次，在48周或72周评估发现UC-MSCs可改善ACLF患者病情，显著增加生存率，并验证其改善具有一定的安全性。有研究通过体外共培养人源性iPSC、间质祖细胞及内皮祖细胞，诱导分化成肝芽样结构（微型肝），再通过异位移植途径植入于免疫缺陷小鼠腹腔内，血管生成后可刺激肝细胞成熟，能显著改善化学药物诱导的肝衰竭小鼠的预后，考虑该肝芽可作为肝外来源的肝脏支持系统提供潜在的改善作用。总结上述研究，干细胞移植改善肝衰竭主要机制在于免疫调节或产生相关细胞因子及生长因子抑制炎症、促进残存肝细胞增殖、组织修复等，有效性及安全性初步明确，但目前尚缺乏大规模、长期随访的临床试验研究。

　　2、肝硬化

　　我国肝硬化发病率逐年增高，失代偿期患者内科改善效果欠佳，病情易反复并逐渐加重，生活质量极差，近年干细胞移植改善肝硬化也初见成效。一项多中心、随机研究中通过自体BM-MSCs动脉输入移植改善72例酒精性肝硬化患者，观察可在组织学水平改善肝脏纤维化，改善肝功能水平，并证实具有安全性。国内一项回顾性研究观察人UC-MSCs改善失代偿性乙型肝炎肝硬化的安全性与疗效，入组乙型肝炎肝硬化失代偿期患者60例，对照组120人，发现经UC-MSCs改善后可改善改善组患者胆碱酯酶及白细胞水平，降低hild-Pugh评分，且具有安全性，分析可能机制为UC-MSCs移植后能够归巢并定植到病损的肝组织，刺激肝细胞增殖，修复受损的肝组织，抑制肝纤维化，但其中具体分子机制尚不明确。有关干细胞改善肝硬化患者的效果、远期安全性有待进一步探讨及验证。

　　3、肝癌

　　干细胞在肝癌改善中的研究目前较少，日本一项研究指出，干扰素β（IFN-β）具有抗癌作用，但因体外易快速失活，组织穿透性差，导致该药物不能得到广泛使用，可用人源性诱导多能干细胞来源的骨髓细胞（iPS-ML）来表达IFN-β，经腹腔注射iPS-ML给肝癌小鼠模型后，可缓解小鼠肿瘤的进展，延长存活时间。提示iPS-ML可作为药物运输系统，可能会对肝癌病人有改善价值。这项研究为肝癌的改善提供了新的思路，对肝癌改善研究有很好的启发性。

　　4、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）

　　目前该病在全世界发病率逐年增加，是一种被严重低估的慢性肝损伤疾病，疾病最初可仅表现为脂滴累积，但随着疾病进展，会逐渐发展为非酒精性脂肪肝炎，甚至发展至肝硬化、肝癌。干预改善除饮食控制、运动，降血脂等之外，目前尚无效果明确的针对性药物，近期有两项体内实验研究显示干细胞移植有助于改善非酒精性脂肪肝，将大鼠脂肪组织分离的AD-MSCs通过门静脉移植给高脂肪饮食诱导的NAFLD大鼠，与对照组相比，模型大鼠肝脏组织病理提示肝损伤缓解、脂质累积减少，血清促炎因子，肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6水平下调，即通过改善肝功能、促进脂质代谢、减轻氧化应激来帮助NAFLD的逆转，从而发挥肝保护作用。据此干细胞移植可能是NAFLD新的潜在改善策略。

　　5、自身免疫性肝病

　　该病在我国患病率逐年增加，临床中改善手段有限，且一定数量的患者对内科针对性的改善反应欠佳，寻找新的改善方法一直是自身免疫性肝病研究的方向之一。有研究发现对熊去氧胆酸改善应答不佳的原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者予UC-MSCs移植改善，可缓解患者的乏力及瘙痒症。10例对熊去氧胆酸改善应答不佳的PBC患者接受异基因骨髓MSCs改善后，外周淋巴细胞中CD8+T细胞数量减少，同时CD4+CD25+Foxp3+T细胞增多，肝功能指标改善，且改善过程安全。另有研究发现间充质干细胞可通过激活程序性死亡-1（PD-1）通路，发挥免疫抑制作用，改善自身免疫性肝炎小鼠的肝损伤。这些研究均提示干细胞移植可改善免疫反应从而改善自身免疫性肝病肝损伤。

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