日本干细胞：干细胞医学技术应用于再生医疗

　　再生疗法的必要性日常生活中受点小伤,不作任何处置一般也会自行治愈。但若损伤较大,就有必要采取某些改善措施了。这样,再生医疗用以作为难治性损伤的疗法是容易理解的。再生医疗的适用对象中,肝病可列举出已陷衰竭状态的肝硬化和肝癌。以往对于肝衰竭多由外科医生的努力施以活体肝移植,然而此仍存在供体困难和手术侵袭性大的问题。所以,迫切期待应用干细胞的再生改善这一新疗法的开发。

　　肝脏存在的肝干细胞干细胞分为胚胎干细胞(ES 细胞)和存在于成人脏器中的成人干细胞两大类。ES 细胞具有极强的可塑性和生长力,但造成畸胎瘤等的问题也较多,且其临床实用又有伦理上的分歧,故其安全性与实用评价尚须慎重。最近Takahashi指出,ES 细胞中的E Ras 被激活是导致畸胎瘤原因,因而其临床应用的研究亦须谨慎从事。但另一方面,成人干细胞以往既知有肝干细胞之一即大鼠重症肝损害时伴发的卵型细胞。它能分化为肝细胞、胆管细胞、小肠细胞乃至胰腺细胞之可塑性细胞。已有报告运用荧光激活细胞分选仪作胎儿肝干细胞的分离与鉴定,又有分离鉴定出小型肝细胞等几种肝前体细胞报道。这些细胞在应用于移植医疗上具有极大的魅力,而且作为临床医疗实用的细胞供源非常方便,故已投入简化分离和培养技术的开发。Kojima报告称使肝中PDX1 或Neuro D 等基因表达可在肝脏作成胰岛素分泌细胞,提示肝干细胞能反应于胰腺特异性转录因子而进行分化转换。

　　存在于骨髓与脐血中的肝干细胞动物模型与人尸检均已证实骨髓源细胞可分化为肝细胞,即强烈提示此有可能应用于肝脏再生疗法。而且,骨髓细胞较肝干细胞容易分离,故有可能研究采用它来作肝脏再生疗法。在开发此新疗法的临床实用上,必须阐明骨髓细胞的分化转换为肝细胞的控制机制问题,而此包括下述系列内容：

　　①干细胞的鉴定与培养生长技术;

　　②可塑性机制;

　　③分化控制机制;

　　④功能、移植率及作为成熟脏器功能的发挥及发挥功能所需时间;

　　⑤同伴随细胞移植和分化之细胞外基质的相关性与影响;

　　⑥发挥细胞功能所需的基础与环境;

　　⑦移植细胞的命运。有关于造血干细胞分化为肝细胞而代偿肝功能的报告称,给酪氨酸血浆突变小鼠(FAH 缺陷小鼠)投以β-半乳糖苷酶(β-gal)阳性造血干细胞可见移植之β-gal 阳性细胞于肝脏出现聚簇定栖,遂致肝脏功能完好代偿。

　　骨髓细胞向肝细胞分化与肝发生时肝胚细胞分化中与JNK-SEK 系统炎症性信号密切相关这点极具共同性,即炎症与再生现象均与骨髓细胞分化为肝细胞之转换互相关联。据近年研究,骨髓中的干细胞可分为3 大类:造血干细胞、间叶系干细胞和副群细胞。实际上,骨髓中哪一组分存在干细胞目前意见尚处纷纭,甚至有人例如Wagers对于造血干细胞能否分化转换为其他细胞系谱犹抱怀疑态度,因而对于利用骨髓细胞作为肝脏再生疗法自然是持否定态度。但Schwartz 和Jiang等分别成功将骨髓间叶细胞加入HG F 、FG F 培养而建立了极具可塑性的骨髓间叶系统细胞源多能成熟祖细胞。这一研究成果终究还是表明了骨髓中确有分化为肝细胞的组分,遗憾的是关于细胞融合及其分化转换的控制机制目前还不清楚。

　　应用人工脏器与组织工程技术的探讨有的研究者认为,单靠细胞可塑性特性是难于取得具充分功能的脏器再生,特别是肝脏的功能极为丰富多彩,从补助其功能而言,利用猪肝细胞进行的生物人工肝技术已在美国急性肝衰竭的改善上获得了良好效果。长生化肝细胞为细胞供源的研究也已开展。此外,三维结构的人工肝装置也在研制之中,其特点为追求由1 种干细胞分化构成包括肝细胞、胆管细胞、内皮细胞和星形细胞等等的理想“肝脏”。此种人工装置一旦开发成功,必将实现“人工肝”的高效效果。因此,期待应用肝干细胞、小型肝细胞或ES 细胞的人工肝的开发。

　　应用生长因子和转录因子的研究与以上所述殊途同归,无需移植的再生医疗的实用化研究亦有进展。例如HGF 基因导入改善,或将HGF 制剂化投用以促进肝脏再生的疗法均已进入临床试用阶段。还有研究使肝脏表达Neuro D 以制作胰岛素分泌细胞的尝试。实际上,在胰腺分化为胰岛素细胞过程中,PDX-1 和Neuro D 等主基因具有明显的控制作用,以后一旦发现胰腺内分泌细胞以外的可决定该脏器特异性之决定性主基因,该疗法必是疗效可观。对于再生机制的理解,在掌握发生系统基本原理上非常重要。胚胎发生阶段决定身体结构时,为了首先确定位置信号而体轴基因启动作用,继而体节形成基因发挥功能,而此等转录因子之制控则与生长因子错纵复杂相关。生长因子不但与胚胎发生微妙相关,也必然精巧地参与脏器再生过程。这一制控系统一旦阐明,则将胚胎发生的基础研究应用于再生医疗就现实可行了。

　　总之,在再生疗法的开发策略上,细胞改善、人工脏器和组织工程技术改善,以及应用生长因子等的再生医疗相辅相成,彼此促进,势将共同结合发展成为新一代的再生医疗技术。应用自身骨髓细胞的下肢及血管再生疗法已进入临床实用,并已取得良好效果。步此后尘,开发骨髓细胞的肝再生疗法,效果必当望其项背。

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