日本干细胞-干细胞如何正确使用？效果才会最佳

　　很多人都认为干细胞在使用时是越多越好，可事实真的是这样吗？

　　在这里，可以明确的告诉大家，这个想法其实是完全错误的。

　　以间充质干细胞(MSC)为例，如果把MSC看作为“药品”，那么肯定存在一个范围，在这个范围内，剂量越高效果越好；然后达到一个饱和剂量后，继续提高细胞剂量，并不能带来更多的疗效，还可能引发“细胞因子风暴”，致人休克而死亡。

　　当大量MSC细胞涌入机体时，其产生的大量细胞因子，导致血管过度扩张、通透性大大增加而引起组织红肿、器官受损。当这些细胞因子随血液流到其它器官时也造成同样过激的免疫反应。这种失控的免疫反应往往造成多重器官损伤甚至衰竭，进而导致休克而死亡，临床上称其为“细胞因子风暴”。

　　例如，心脏肌肉细胞遭受大量细胞因子侵噬，造成爆发性心肌炎或猝死；若细胞因子风暴发生在肺部，肺部血管扩张、组织肿胀、大量聚集免疫细胞，不仅会阻塞呼吸道，同时分泌出来的大量黏液也会把呼吸系统的管腔塞满（整个肺部都淹水了），也就是说，患者会被自己所分泌的黏液淹没，空气无法进出肺部，肺泡无法进行氧气交换，此时需要靠支持性疗法支撑，例如，插管或用叶克膜，以便撑过这场“风暴”。如果撑不过，“细胞因子风暴”就是夺命的杀手。

　　其实影响细胞的疗效因素有很多，不应只关注用量，更应该关注细胞质量和临床使用正确与否。

　　影响MSC相关疗效的关键因素

　　对于疾病在临床前的研究中，动物实验并没有充分证明MSC起效的较低剂量和较大饱和剂量，而且不同实验室的培养系统、MSC的来源属性等因素，常常导致MSC的质量存在差异，直接影响了MSC的动物实验和临床研究的结果。因此，MSC的临床前研究的数据并不能很好地指导临床研究的方案确定。MSC相关疗效的关键影响因素依次排列为以下四个：细胞质量、注射途径、改善时机、较佳剂量。

　　不同的细胞制备中心生产出来的同一种细胞产品，质量之间肯定存在一些差异，尤其是进口产品和国内产品。同样的情况也存在于相同厂家所生产的不同批次之间。我认为细胞质量指单位细胞或单个细胞所对应的生物学效力，效力越高，细胞质量越好。我们应该在一个适应症范围内谈论这个效力如何，比如，MSC同时具有免疫抑制和促进血管再生的功能，分别改善两大类不同的疾病，那么相对应的就有两个生物学效力指标。我们需要明确在讨论MSC的细胞质量或生物学效力时，一定离不开具体的适应症。

　　一些共识参数可以反映间充质干细胞的质量，比如细胞活率、供体特性、克隆形成能力、细胞大小、免疫抑制能力和细胞因子分泌量。可以说细胞质量是改善成败较为关键的因素。

　　局部注射途径：常见局部注射MSC的部位有脑部、四肢肌肉、心脏、肝脏、腰椎（蛛网膜下腔）。局部微注射人骨髓MSC到大鼠大脑纹状体，72天后依然能检测到它的存在，而且MSC能迁移至胼胝体和大脑皮层。大脑右侧尾状核局部注射MSC，4周后大脑多个部位均可检测到MSC的存在，而且发现MSC在大脑的迁移偏好于沿着血管的走向。

　　全身注射途径：常见全身注射MSC的部位有腹腔、静脉和动脉注射。MSC腹腔注射免疫缺陷的小鼠（裸鼠和NOD/SCID小鼠）后，在体内多组织器官中存在可达120天，而MSC在免疫系统健全的异品种小鼠只能存在20多天，但是可以在同品种小鼠中存在40多天（见图2）。静脉注射MSC后，大部分的MSC滞留在肺部，然后随着血流达到肝脏、肾脏、脾脏。MSC注射1小时后，50-60%的MSC滞留在肺部，3个小时后将至30%，并维持到96个小时。滞留在肺部的MSC可以被局部微环境所激活分泌大量的抗炎因子，这些抗炎因子随血流分布到达全身，有利于减轻全身炎症、调节免疫。

　　狒狒实验证明骨髓MSC经外周静脉注射后，自体MSC和异体MSC在体内的分布没有明显差异，且年龄越大的供体，其骨髓MSC越容易在肺部滞留（在肺部滞留的MSC数量与其细胞表面表达的整合素α4和α6密切相关，表达量越高，越不容易在肺部滞留）。动脉注射可以使MSC直接到达并集中于病灶区，减少损耗。但是颈内动脉注射后，MSC在脑部的存活时间一般不超过2天。

　　不同的注射途径（局部注射、静脉注射、动脉注射）均对MSC在体内的存留时间产生较大的影响，并与MSC的清除速度密切相关。

　　急性肝功能衰竭的猪实验发现，严重的炎症环境限制了MSC的效果，因为MSC在严重炎症的肝脏环境中存活率低。MSC未能提高伴有全身性炎症的急性和慢性肝功能衰竭患者的存活率，但是减轻炎症明显有利于提高MSC的改善效果。在另一项MSC改善儿童激素难治性GVHD的多中心临床研究中，MSC在疾病早期介入改善比晚期改善更有效。这些数据清楚地表明，严重的炎症环境可能会减弱MSC的改善效果。

　　目前细胞改善有三个充满希望的预期：（1）亚临床患者在病程早期或确定为高危患者时，可进行预防性改善；（2）临床患者可接受预防改善，以减轻疾病进展；（3）进展期患者应在灾难性器官实质丢失前接受改善。且所有改善策略的制定都需要充分权衡临床获益与副作用的大小。为确保预期的改善效果，在开始改善时，要根据初始危险分层(极高危、高危或低危)，充分评估机体所处炎症状态，再选择MSC的改善策略和时机才是审慎的做法。

　　俗话说“病来如山倒，病去如抽丝”，间充质干细胞的临床应用就似春雨一般，勿需惊雷，但需恰到好处。正是这一句“好雨知时节，润物细无声。”

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