胰腺癌治疗：免疫治疗治疗胰腺癌效果好么？

　　胰腺癌是一种恶性程度较高的消化系统肿瘤，由于发病隐匿，只有不到 20%的患者就诊时有根治性手术切除的机会，而且行根治术后预后较差。正因为如此，这也是致死率最高的一种重疾类癌症之一，早期诊断困难，多数患者确诊时已失去手术机会，且对放化疗改善不敏感，造成临床改善上面临很多困难。近年来，肿瘤免疫改善已成为肿瘤学领域的热点，在胰腺癌的改善方面也取得了较大的进展。目前已出现多种免疫改善策略，包括主动免疫、被动免疫、免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞和其他免疫调节策略等。胰腺癌细胞的一大特点是其表面表达大量肿瘤相关抗原，适宜于疫苗的靶向作用。因此，癌症疫苗成为一种有希望的新型改善方法。

　　近年来尽管在手术、化疗、放疗和新开发的靶向疗法层面取得了一定进展，但胰腺癌患者5年生存率仍不到8%随着对肿瘤免疫的深入研究，肿瘤免疫改善也已发展为肿瘤改善的新焦点。免疫疗法是对多种实体瘤均有效的改善手段，肿瘤疫苗疗法是其重要方式之一。因此，免疫细胞对胰腺癌的靶向作用以及针对胰腺癌免疫改善的临床应用值得重点关注。

　　胰腺癌的免疫发病机制胰腺癌大多受遗传因素和环境因素的双重影响，且慢性炎症也是其主要的发病诱因之一。胰腺癌的发病机制一般认为是临床急性损伤累积转归为慢性期，导致的遗传不稳定，并最终引发有害突变。机体所产生的恶性肿瘤被免疫系统识别后会产生三种后果：癌细胞被清除，癌细胞与机体达到动态平衡，癌细胞形成免疫逃逸。当免疫炎性细胞成功破坏早期突变的癌前细胞时，即形成免疫消除。而当免疫消除不完全时，宿主免疫系统与未被消除而存活的突变细胞之间达到动态平衡。进而，当具有突变的新变体连续累积并超过免疫消除的极限时，免疫反应严重失衡，且肿瘤细胞变体开始获得抗性。与此同时, 免疫炎性细胞表现出异常功能，产生免疫抑制信号，甚至分泌促进肿瘤生长和侵袭的炎性细胞因子。最后，肿瘤微环境产生具有高水平的免疫抑制性组合物，进一步促进癌细胞免疫逃逸的发生，导致胰腺癌的恶性进展。

　　胰腺癌的免疫改善

　　主动免疫癌细胞表达多种抗原，这些抗原由于突变产生新表位或由于某些蛋白质的异常表达而具有潜在的免疫原性。目前临床多使用肽疫苗和全肿瘤疫苗改善胰腺癌。在肽疫苗中，抗肿瘤免疫激活是通过具有潜在免疫原性的特异性预定抗原产生，而全肿瘤疫苗使T细胞对肿瘤细胞的识别敏感性上升。

　　被动免疫

　　被动免疫改善：通过给宿主输注能直接杀伤肿瘤的效应细胞或抗体的偶联物以改善肿瘤的疗法。目前用于被动免疫改善的主要有靶向黏蛋白1 (MUC1)、血管内皮生长因子(VEGF)、抗人表皮生长因子受体2 (抗HER2)、抗胰岛素样生长因子1受体 (AntiIGF-1R)、抗受体酪氨酸激酶(Anti-c-Met) 等。

　　免疫检查点抑制剂改善

　　免疫检查点：调节系统性免疫稳态与耐受的信号通路，免疫检查点封锁疗法在改善多种类型的癌症方面取得了显着疗效。胰腺癌肿瘤细胞通过过表达免疫抑制性配体， T 细 胞 表 面 抑 制 性 受 体 CTLA-4、PD-1结合后抑制效应T细胞活性，逃避免疫监视。免疫检查点阻断改善是通过靶向阻断免疫调节分子逆转免疫抑制信号，进而增强抗肿瘤免疫反应的免疫疗法。

　　嵌合抗原受体

　　T 细胞改善：嵌合抗原受体是CAR-T的核心组成部分，是决定免疫对癌症疫苗反应性的最重要因素。经遗传基因改造以表达嵌合抗原受体(CAR-T细胞)的 T细胞也已作为胰腺癌的疗法之一。在实体肿瘤细胞上过表达但在正常细胞上有限表达或无表达的抗原可能是分子改善的靶标。胰腺癌呈现多种肿瘤特异性抗原，如癌胚抗原、间皮素、HER-2 和 MUC-1。 MUC-1在正常情况下主要表达于多种组织、器官中上皮细胞近管腔或腺腔面，呈顶端表达，极性分布，但在肿瘤组织中的异常表达，表达量增高，极性丧失，结构改变。

　　胰腺癌是一种致命性疾病，预后极差。免疫疗法使用自身免疫系统来对抗癌症，并且成为继手术、化学疗法和放射疗法之后癌症改善的第四大支柱。由于胰腺癌的分子生物学变异比较大，单个靶点的阻断不足以完全阻断活化的肿瘤增殖通路。免疫疗法的联合应用将成为胰腺癌改善的最有前景的方式。多种抑制途径与癌症疫苗相结合可以协同地降低T细胞无反应性并改善胰腺癌的临床疗效。因此，化学疗法、放射疗法、免疫疗法和其他靶向药物的整合方法有望成为增强胰腺癌中免疫应答的新思路。

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