日本干细胞-NK细胞联合疗法，肺癌哪里跑？

　　肺癌是世界上较常见的恶性肿瘤之一。2018年，预计有1810万癌症新发病例，960万癌症死亡病例，肺癌5年生存率仅有10%～20%。肺癌发病率在许多国家和地区都有升高的趋势，在我国肺癌的发病率和死亡率高居榜首。

　　目前改善肿瘤的传统方式主要包括手术、化疗、放疗为主，辅以内分泌、中药改善等，但均存在较严重并发症和毒副作用。

　　化疗和放疗对快速分裂的肿瘤细胞具有抑制和细胞毒作用，但同时也会引起骨髓抑制，包括白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少和抑制淋己细胞亚群的增殖，肿瘤的逃逸转移机制又给改善带来诸多困难。

　　肺癌中NK细胞介导的效应机制

　　近年来，随着人类基因组和癌症基因组计划的顺利实施，对肿瘤的发生、发展和转归等分子机制的认识、诊断水平的提高，生物改善正发挥其毒性小、靶向性强、抗肿瘤作用明显等优势，逐步走上了肿瘤临床改善的历史舞台，使得NK细胞免疫疗法得到了突飞猛进的发展。    NK细胞通过对靶细胞的识别、结合并形成免疫突触，通过直接和间接的方式启动细胞死亡程序。它们与细胞毒性T淋巴细胞共有的一种杀伤机制涉及肿瘤坏死因子相关的死亡配体（（tumornecrosis factor related apoptosis-induced ligand，TRAIL））或激活受体后的Fas-Fas-ligand相互作用激活凋亡通路。

　　另一种机制涉及细胞毒性囊泡的释放，这些小泡含有诱导细胞凋亡的酶，如丝氨酸蛋白酶颗粒酶B和穿孔蛋白。靶细胞受体结合和吸收这些囊泡后触发细胞凋亡。NK细胞还可以通过炎性介质的释放,如IFN-γ、TNF-α,GM -CSF, CCL3,CCL5和XCL1等相关因子诱导靶细胞凋亡，并且激活适应性免疫反应，介导T细胞和B细胞免疫应答。较后，NK细胞具有独特的补体依赖(CDC)和抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)的能力，其途径是将Fc -γ受体(CD16)结合到与靶细胞结合的抗体的恒定区域。因此，NK细胞从以上两种主要的免疫介导机制对癌细胞产生免疫杀伤或免疫诱导死亡的效应。

　　尽管免疫肿瘤学方法的结果很有希望，但仍有一部分患者不能从这些疗法中获益，部分原因是缺乏肿瘤特异性NK细胞反应。因此，重新激活NK细胞并结合其他疗法的策略可能对肺癌患者的临床结果有益。

　　NK细胞改善肺癌

　　1.结合细胞因子疗法

　　细胞因子刺激NK细胞改善癌症的概念由来已久。早在1982年，Rosenberg等人就指出，用白细胞介素2 (IL-2)刺激外周血淋巴细胞产生淋巴细胞活化杀伤(LAK)细胞(主要是活化的NK细胞)能够溶解自体癌细胞。IL-2刺激NK细胞的增殖和细胞毒性活动，在临床前模型中，以NK细胞为基础的改善已被证明可防止肺转移的发展。系统给予(高剂量)IL-2改善导致高毒性率(即微血管渗漏)，LAK细胞改善在实体癌患者中达到15-20%的应答率。体外用IL-2刺激自体NK细胞，然后过继移植，再结合皮下注射IL-

　　2，已被证明可以提高某些晚期癌症患者的总体生存率。系统管理- 2在高剂量的另一个缺点是其吸引和刺激免疫抑制的能力监管Treg细胞表达高水平的- 2受体α链(CD25受体),因此体外刺激的效应细胞可能更有效,当然是更少的有毒。Zhang等人研究发现，细胞因子刺激的NK细胞和T细胞联合过继转移后，NSCLC患者的生存期延长。此外，在冷冻手术和移植异基因体外细胞因子刺激的NK细胞后，晚期NSCLC患者的免疫细胞功能和生活质量得到了改善。

　　2.补体依赖细胞毒性(CDC)和抗体依赖细胞介导细胞毒性(ADCC)

　　继1984年诺贝尔生理学或医学奖得主Georges Kohler和Cesar Milstein在1975年首次开发单克隆抗体(mAbs)之后，人源化单克隆抗体现已被确认为诱导癌症先天和适应性免疫反应的药物。单克隆抗体的抗肿瘤作用是基于不同的机制，这取决于肿瘤特异性靶点的表达。在被动免疫改善中，单克隆抗体要么阻断癌细胞活化和增殖(即EGFR, HER-2)，诱导细胞凋亡(Fas-Fas-ligand)，干扰肿瘤细胞粘附(即EpCAM)，要么阻断转移扩散。IgG1和IgG3抗体的Fc-受体可触发补体依赖的细胞毒性(CDC)和抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)。补体途径涉及经典的补体激活：补体分子C1q与抗体Fc-γ段结合形成复合物，募集Fc-受体表达的NK细胞,中性粒细胞,单核细胞和巨噬细胞生产和释放效应分子,如颗粒酶、穿孔素和TNF-α诱导细胞凋亡。NK细胞的ADCC可通过将全长单克隆抗体与细胞因子和/或药物联合使用来改善，以防止肿瘤细胞通过ADAM17排出MICA/B。

　　3.NK - 92改善Tonn等人建立了一种“现成的”、异基因NK细胞疗法，该疗法基于体外il-2刺激的NK-92细胞系，该细胞系较初源自恶性非霍奇金淋巴瘤，并在I期临床试验中证明了该疗法对肺癌的临床疗效。该细胞系现已被嵌合抗原受体(CAR)改造，如CD19、CD20(用于改善B细胞恶性肿瘤)、CD38(用于改善骨髓瘤)、人类表皮、生长因子受体2 (HER-2;CD340(用于上皮肿瘤)和EpCAM (CD326，用于乳腺癌)。科学家还预计，引入驱动IL-2和IL-15产生的基因将延长该细胞系在体内的存活时间。已经证明了每次改善提供高NK-92细胞数(高达3×109细胞/m2)的安全性和耐受性。

　　4.KIR配体错配与PD-1改善

　　大约40-90%的转移性癌症显示主要组织相容性复合体(MHC) I类表达下调，而肺癌细胞中MHC I类表达的缺失使其易受表达KIR受体的NK细胞的影响。另一种改善策略是使用针对抑制KIRs(如KIR2DL1、DL2、DL3、DS1和DS2)的抗体来阻断HLA-KIR相互作用(IPH2102、lirilumab)。虽然大多数抗PD-1改善已用于血液病，但较近的一项研究表明，非小细胞肺癌患者PD-1表达与抑制性KIRs (KIR 2D L1, L3, L4, S4)之间存在相关性，提示抗PD-1单抗改善的耐药可能与KIR有关。亚历山德罗·莫雷塔(AlessandroMoretta)的研究小组已经在活化的NK细胞上发现了PD-1，并认为抑制PD-1是激活NK细胞对抗HLA阴性肿瘤的一种有效策略，而传统的基于T细胞的疗法对这种肿瘤是无效的。

　　5.嵌合抗原受体(CAR)转导NK细胞嵌合抗原受体

　　在CAR NK细胞中，肿瘤坏死因子(TNF)家族的CD137 (4-1BB)常被用作共刺激成分。在逆转录病毒/慢病毒载体DNA转座子(CART19)的帮助下，肿瘤特异性靶抗原和共刺激分子被转导到原代成年NK细胞、来源于cd34干细胞的NK细胞[或NK细胞永生化系(NK celllines such NK-92)，以增强其抗肿瘤活性。CAR NK细胞相对于CAR T细胞的优势在于其MHC独立性、缺乏移植物抗宿主反应以及相对有限的寿命，从而避免了将自杀基因插入CAR NK细胞结构的需要。

　　结语

　　尽管在使用放化疗、靶向改善和/或免疫疗法改善肺癌方面取得了重大进展，但仍有相当比例的患者对于传统改善没有反应，因此长期控制肿瘤发展提高改善效果仍然是难以解决的。肺癌仍然是癌症相关死亡的主要原因，对于新的改善概念和方法的临床需求仍未得到满足。

　　在未来，由标准的放射线化疗、靶向改善、体外刺激和/或转基因(CAR)自体或异体NK细胞/NK细胞系和NK靶向免疫识别位点抑制剂组成的联合改善方法很可能成为改善高危肺肿瘤的一种有希望的策略。

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