干细胞治疗神经修复临床，细胞治疗现状与展望

　　细胞改善作为 21 世纪新的临床医疗技术已惠及多系统难治性疾病，给许多患者带来了希望。对细胞分类概念的正确定义及分类、干细胞与非干细胞基本概念与内涵的区分、间充质基质细胞与间充质干细胞的鉴定标准以及神经修复细胞改善等一系列概念的正确理解，将有利于临床细胞改善健康、有序、规范发展。

　　至今，我国细胞改善学界对细胞中干细胞和非干细胞概念和内涵缺乏清晰界定，细胞、干细胞、非干细胞的概念常被混淆，导致在执行相应政策时各涉及方都无所适从，影响了本领域健康发展。为此本文把与神经修复相关的临床细胞改善状况做一系统梳理，就细胞分类、细胞概念认识误区、神经修复临床细胞改善探索。

　　一、细胞分类

　　目 前 用 于 临 床 治 疗 或 试 验 研 究 的 细 胞 有 不 同 分类 方 法，美国卫生及公共服务部和食品和药品管理局（Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products）把细胞改善产品分为干细胞和成熟 / 功能分化细胞改善产品两大类；后者在神经修复临床改善研究中又分为特殊功能类和非特殊功能类。

　　（一）干细胞类

　　干细胞类包括人胚胎干细胞、人类诱导多能干细胞和成体干细胞，尽管干细胞具有很多优势，由于直接移植入体内后具有成瘤性和增殖分化不可控性，至今世界上没有任何一家医疗单位把胚胎干细胞或人类诱导多能干细胞直接应用于临床神经修复改善研究或试验，使用的全部都是干细胞衍生产品。成体干细胞成瘤风险虽较胚胎干细胞或人类诱导多能干细胞低，但也未见任何单位直接把高纯度成体干细胞用于神经修复临床研究或试验（其最直接原因是缺乏特殊细胞表面标记把成体干细胞与其它细胞区别和分离出来），在神经修复临床改善研究应用的也主要是成体干细胞衍生细胞。即使是成体干细胞衍生产品，是否能避免成瘤实际上也正是目前临床改善研究的最核心问题。

　　（二）成熟 / 功能分化细胞类

　　特殊成熟 / 功能分化细胞类包括嗅鞘细胞、雪旺细胞、神经祖或前体细胞、神经元、小突胶质及其前体细胞、少胶质细胞等，主要依细胞特殊功能和旁分泌因子发挥修复改善作用。

　　非特殊功能分化细胞类主要指来自于脐带、脂肪等组织的间充质基质细胞，和来自于骨髓、脐带血的单个核细胞，主要依其直接组织修复、旁分泌功能、免疫调控和促血管生成等改善局部或整体环境发挥修复改善作用。

　　然而即使是特殊分化功能细胞，如嗅鞘细胞，虽有促轴突再生、髓鞘化修复、促神经新生、神经重塑、神经替代等特殊神经修复功能，但这些作用并没有人们期望的那么大；目前已知被认为发挥临床神经修复作用的最主要机理是，一分泌或释放的神经生长因子或营养因子对神经的激励或调控、保护作用；二免疫调控作用；三促血管形成作用 。

　　二、细胞概念认识误区

　　现有研究发现在人胚胎胚泡期后至成人阶段，机体内几乎所有组织中都存在成体干细胞，如骨髓、脂肪、脐带及其它组织中的间充质干细胞、神经组织中的神经干细胞等，出生后通常含比很低。由于干细胞研究受到各国政府和基金会的大力支持，为了获得课题经费，很多细胞研究中的非干细胞研究都被混淆称为干细胞研究，在中国这种情况尤甚，干细胞概念边界被任意扩大和过分外延，其中最为严重的是成体干细胞概念外延和误用。神经修复临床探索研究中概念比较清楚的细胞类型有：嗅鞘细胞、施旺细胞、小突胶质细胞或其前体细胞、神经元等；概念模煳常被误称为干细胞的细胞类型有：间充质基质细胞、胎脑混合神经细胞和单个核细胞。

　　（一）间充质基质细胞（mesenchymal stromal cell）被误认为间充质干细胞（mesenchymal stem cell）

　　间充质干细胞是成体干细胞中最常见的一种干细胞，通常混在所提取组织的间充质基质细胞群中，在正常体内环境下，间充质干细胞和体内其它干细胞一样，分化能力随年龄增长逐渐降低；当发育到生长关键期后，各器官组织中的间充质干细胞大多保持在静止状态。对神经系统而言，只有在机体受伤害等特殊刺激情况下，小量间充质干细胞和神经干细胞才被激活诱导分化出所需要的组织细胞，修复部分受损害组织的结构和功能。在体外一般培养条件下，间充质干细胞不能分化出干细胞衍生细胞；只有在特殊培养条件下，它们才能诱导分化出所期望的干细胞衍生细胞类型。以脐带来源的间充质基质细胞为例，这一混合细胞群中无疑含有间充质干细胞，如体外给予特殊培养条件，这些间充质干细胞能分化出人们所需要的功能分化细胞，如骨、软骨、肌肉，甚至神经样细胞或心肌样细胞。然而目前神经修复临床改善研究使用的间充质基质细胞，大多都是在一般培养条件下的细胞简单扩增，增殖代数一般为 5 ~ 7 代，通常也没有被诱导分化出特殊功能分化的细胞，将这类细胞称为间充质干细胞改善完全是一种误导。目前最大缺憾是，间充质干细胞缺乏特殊性细胞表面标记，所以无法把它与间充质基质细胞区分开。混合细胞群中的间充质干细胞能被诱导分化为所需要的衍生功能细胞，学术界常以此来反推出这个细胞群中含有间充质干细胞，国际细胞学术界通常把这类研究才称为干细胞研究。

　　（二）单个核细胞被误称为干细胞

　　来自于骨髓、周围血或脐带血的单个核细胞群也常被误称为干细胞；如被用于神经创伤、肿瘤改善时，则称为神经创伤干细胞改善、肿瘤干细胞改善等。然而这个细胞群中 60﹪左右是淋巴细胞，40﹪ 左右是单核细胞，造血干细胞只有不足1﹪，间充质干细胞约占1/100 000 。对非血液系统疾病的神经系统而言，不论是直接应用还是一般培养条件下的扩增后应用，将单个核细胞改善称为干细胞改善显然是误导。可喜的是随着我国出台严格干细胞管理法规和加强监督管理，单个核细胞及其亚型细胞的改善已基本被改称为单个核细胞或某亚型免疫细胞改善了。

　　（三）胎脑混合神经细胞被误称为神经干细胞

　　来自于流产胎儿脑组织提取的原代或最初几代一般条件培养扩增的混合神经细胞，是另一个常被称为神经干细胞的误区，这种混合细胞中只含有1﹪左右的神经干细胞。从细胞发育周期看，大多为神经祖、前体和成熟功能分化细胞，而从细胞类型看，主要是神经元、星形细胞和小突胶质细胞。神经干细胞作为成体干细胞的一种类型，具有自我更新和分化为各种神经细胞的能力。因此，只有在特殊培养条件下，做神经干细胞增殖传代或诱导分化出衍生神经功能细胞的研究才是神经干细胞研究。胎脑组织在一般培养条件下的简单扩增（一般不超过 3 代），只是一个神经混合细胞群随机增殖而已，将其称为神经干细胞显然是一种认识和误导错误。

　　三、神经修复临床细胞改善探索

　　中国和俄罗斯学者于 2001 年首先在世界上开展神经功能细胞——嗅鞘细胞用于晚期完全性嵴髓损伤的临床改善研究；结果显示细胞改善能修复和改善患者的神经功能，提高患者的生存质量，这一成果动摇和变革了中枢神经不可修复的传统理论，引燃和推动了全世界神经修复临床细胞改善探索研究的发展 。当前世界上已有 40 多个国家和地区应用细胞移植探索对神经疾病和损害的临床改善价值，如嗅鞘细胞、雪旺细胞、神经祖 / 前体细胞、骨髓和脐带血单个核细胞、脐带间充质基质细胞等。探索改善研究病种涉及到嵴髓损伤、卒中后遗症、颅脑损伤、痴呆、运动神经元病、帕金森病、多发性硬化、脑瘫等神经难治性疾病和损害。这些改善研究证实了功能细胞在临床应用上的安全性和一定程度的神经修复疗效。近年来胚胎干细胞、人类诱导多能干细胞和成体干细胞的衍生细胞也已在进行神经修复临床改善试验研究，但这一类研究目的主要还是安全性试验。

　　五、前景展望

　　细胞改善作为 21 世纪新的临床医疗技术在全世界发展已势不可挡，正惠及越来越多需要救治的患者。对我国来说挑战和机遇并存，学术界当务之急是梳理清楚和界定细胞中干细胞和非干细胞的概念和内涵边际，使国家卫计委和药监局在制定出干细胞管理法规时，又能制定和出台可操作性强、易执行、概念和内涵边界清晰的非干细胞管理法规，这些是我国临床细胞改善（包括干细胞和非干细胞）创新必须具备的法律法规保证。对神经修复学界而言，为了推动我国临床细胞改善健康、有序、规范发展；在国家法规框架下应从三方面探索和创新：（1）推动获取高水平循证医学证据的临床细胞改善学术研究，探索更有效的神经修复改善方案；（2）不断深化和细化细胞改善临床专业行业指南及不同病变适用和改善原则；（3）制定行业或社团临床级细胞制备和质控标准或操作规程。

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