干细胞治疗：盘点干细胞技术用于肾脏疾病治疗的研究现状与进展

　　间充质干细胞 (mesenchymalstem cells，MSCs)最早于1976年在Friedenstein等的报道中被提到，当时被称作成骨前体细胞，因其具备分化为各种间充质系细胞的潜能，所以后来被Caplan定义为MSCs。

　　MSCs在体内由于所定居的组织、微环境中的细胞因子和生长因子等各种调控物质的不同，可向不同的谱系分化，不仅可分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞和肌细胞等，还可以跨胚层分化。

　　此外，MSCs具有很强大的自我更新能力，在分化过程中同样可以保持分裂能力。MSCs还具有多种免疫调节功能，它们在体外能够抑制免疫细胞的活化和增殖。

　　MSCs具有这种免疫抑制作用的原因在于其不依赖于主要组织相容性复合物，而是通过细胞膜间的联系和释放可溶性因子来实现对免疫细胞的影响。间充质干细胞的优势

　　1、具有强大的增殖能力和多向分化潜能，能够增殖分化并产生大量后代。

　　2、通过细胞间的相互作用及产生细胞因子抑制T细胞的增殖及其免疫反应 ，从而发挥免疫重建的功能。

　　3、具有来源方便，易于分离、培养、扩增和纯化，多次传代扩增后仍具有干细胞特性。

　　4、长期传代不改变生物学特性。可分化成肾固有细胞，肌细胞，肝细胞，成骨细胞，软骨细胞等多种细胞的能力。

　　5、具有归巢性(靶向性——靶向定位)。损伤性信号可以刺激干细胞向受损器官，组织的迁移、分化，能够归巢到受损病灶，对于受损的细胞进行修复。

　　现状

　　在范围内，干细胞移植疗法还只处于临床试验阶段，仅被证明用于诸如白血病、烧伤以及骨头修复等个别疾病的改善有效，若要真正将干细胞移植普遍用于临床，仍有大量技术难题需要解决。但是，随着干细胞改善的前景被看好，在我国，干细胞疗法以及各种干细胞库日益火爆。2009年，卫生部将干细胞技术归入“第三类医疗技术”，认为其“涉及重大伦理问题，安全性、有效性尚需经规范的临床试验研究进一步验证”，并要求此技术若用于临床改善须经卫生部审批。

　　可能的作用机制

　　移植干细胞进入人体后，干细胞会通过“迁徙”和“归巢”的诱导作用下到达受损的肾脏，这些移植的干细胞一方面能够根据周围微环境分化成新生的肾脏功能细胞；另一方面还能够“催醒”自身肾脏细胞“再生”，通过这种双靶向作用，使肾脏细胞得到最大程度的修复和再生，最后患者肝脏功能逐渐得到恢复。

　　所以通过干细胞技术改善可以阻止肾细胞的继续病变，阻断肾脏的纤维化进程，使血肌酐下降、预防肾性贫血、肾性高血压、肾性水肿等并发症的发生，也可使尿中蛋白、大便潜血等指标下降甚至转阴，使原发病得到调节和控制。即使肾衰竭的晚期，已经到了尿毒症的严重程度，此时再实施干细胞改善，也为时不晚。

　　干细胞植入体内后，通过干细胞的自动归巢作用，干细胞会自动转移到肾脏病灶，分化生成所需的各类细胞，从而达到修复肾脏固有细胞，恢复肾功能，重建肾脏血液循环，阻断和逆转肾脏纤维化进程。

　　荟萃干细胞改善肾脏疾病相关研究糖尿病肾病方面

　　Ezquer等报道在链脲霉素诱导的1型糖尿病鼠模型中，静脉注射干细胞后能改善其高血糖症、糖尿和蛋白尿，并阻止肾小球和胰岛的组织学恶化。《中华细胞与干细胞杂志》报道了国内团队对15名糖尿病肾病患者的干细胞改善研究观察结果，共有15例患者经双动脉介入输注脐带间充质干细胞以干预糖尿病肾病，与传统干预方法比较，干细胞疗法能安全有效控制患者的血压、血糖以及改善患者肾功能，证明了干细胞疗法在改善患者肾功能方面效果显着。另一项研究发现，人脐带间充质干细胞与白藜芦醇联合应用能较好地保护肾脏足细胞功能，对降低血糖和肾脏损伤的作用优于胰岛素改善，寻找到了一种干细胞与白藜芦醇联合改善糖尿病肾病的新方法。

　　肾脏纤维化方面

　　Semeclo证实干细胞可能通过免疫反应调节和增强抗纤维化分子表达改善肾功能和减轻肾纤维化。Villanueva，Lee,Wu等证实移植MSC可以改善肾功能，同时减轻肾脏损伤，减少胶原蛋白在肾脏沉积、抑制模型动物肾纤维化。朱凤阁等使用C57/BL6小鼠建立单侧输尿管梗阻（UUO）小鼠模型，术后立即从尾静脉注射人骨髓间充质干细胞（BMSCs），发现BMSCs对肾小管间质纤维化的保护作用，部分归因于其促进肾脏内三级淋巴样器官的新生。

　　肾小管损伤方面

　　Morigi等证实外源性人干细胞在氯氨铂诱导的急性肾损伤鼠模型中能减轻近端肾小管上皮细胞损伤，改善肾功能障碍和降低鼠的发病率和死亡率。

　　降低血肌酐水平方面

　　Villanueva等通过给大鼠移植人脂肪来源的MSC，结果表明通过移植细胞，CKD大鼠的血肌酐水平降低，损伤标志物ED-1和α-SMA表达降低，同时高表达PAX-2、BMP-7、VEGF，而这3种蛋白的高表达与肾功能改善密切相关，在大鼠肾脏病理检查中发现了移植的脂肪来源的MSC。其团队同时研究了骨髓来源的MSC对CKD大鼠的作用，结果与移植脂肪来源的MSC类似。

　　降低蛋白尿水平方面

　　2019年Villanueva所带领团队报道了单次自体脂肪MSC改善7例CRF的长达12个月的随访结果，随访期结束时接受改善的7例受试者的蛋白尿均明显下降，平均由中位数0.75 g/天降为0.54g/天，eGFR略有降低。此外，还有研究发现慢性肾衰竭动物模型通过尾静脉注射骨髓间充质干细胞后，蛋白尿明显降低。

　　肾移植方面

　　Crop等证实供体获得干细胞能抑制肾移植的同种异体反应，干细胞免疫抑制作用或为肾移植后排斥反应提供了新的希望。

　　总结近年来基础研究干细胞改善肾病过程中发现，干细胞可分化成肾固有细胞，肾实质细胞等，所以干细胞移植后对肾脏功能具有良好的修复和重建作用。对于病变较重、病情常反复的患者，自体干细胞移植无疑是一种新的有效改善手段，不仅能控制病情活动，还有可能治愈，对患者的病情带来极大的缓解改善。

　　因为干细胞改善可以修复受损肾细胞，避免肾功能的完全丧失。与此同时，需要配合其它有效改善手段来对付病变的肾细胞，辅助性选择透析，适当延长透析时间间隔，甚至可以达到摆脱透析的改善效果，改善并发症，延缓肾脏衰竭进程，提高生存质量。

　　干细胞移植主要是采用静脉输注法，患者受到的痛苦少，而且病情已经缓解的不需要住院。患者预后较好，肾脏损伤也较少。在移植稳定后可以摆脱服用药物。恢复我们身体最大的健康。

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