干细胞治疗：干细胞聪明的两大表现，自动归巢和具有记忆力

　　干细胞尤其是间充质干细胞，是一种很聪明的细胞，它具有多向分化潜能，可分化为多种组织细胞，诸如神经细胞、内皮细胞、脂肪细胞、肌细胞、肝细胞、成骨细胞、软骨细胞等等。

　　自动“导航”到身体需要修复的地方

　　“归巢（homing）”是干细胞聪明的一个表现。“归巢”这个概念早在1983年就提出来了，原本是指循环在血液中的淋巴细胞，有迁移回派生出它们的淋巴组织部位（如淋巴结）的倾向，这一回归现象称为“淋巴细胞的归巢”。后来“归巢”这一概念也逐渐引申到干细胞。

　　干细胞归巢就是指自体或外源性干细胞在多种因素的作用下，能定向趋向性迁移，越过血管内皮细胞至靶向组织，并定植存活的过程，类似于人体局部炎症反应后大量白细胞迁移至炎症周围。干细胞的归巢能力就像自带了GPS，通过定位系统自动导航去身体需要它的地方，及时修复受损细胞。

　　干细胞周围的细胞形成像摇篮样的环境保护着干细胞，这一环境被称为微环境（干细胞巢，niche），它是干细胞存在的基础。微环境由和干细胞相邻的各种细胞、细胞外基质(ECM)以及多种细胞因子等构成。微环境不仅给干细胞提供养分，同时还指导干细胞的行动，决定干细胞的分化方向。

　　微环境改变是干细胞归巢的始动因素，组织损伤局部表达多种趋化因子、黏附因子、生长因子等各种信号分子。不同的微环境分泌不同的信号分子，吸引干细胞定向到达该组织。干细胞归巢，最终归巢至骨髓，归巢至各个脏器，归巢至炎症及创伤部位。

　　干细胞归巢于靶向组织，是干细胞作为种子细胞应用于临床的前提。越来越多研究表明，干细胞尤其是间充质干细胞，能够选择性归巢于多种组织的损伤部位。近年来，大量干细胞的研究成果不断涌现，其中的一些研究表明，干细胞的归巢性使其在改善疾病尤其是难治性疾病方面，表现出不可替代的优势。

　　记忆力促进损伤的修复

　　干细胞聪明的另一个重要表现就是它具有记忆力，它可以记住旧伤，从而促进新的伤口的愈合。干细胞除了具有孙悟空七十二变、分化为多种组织细胞的能力外，科学家们新近还发现它具有记忆的能力，它可以储存对过去创伤和炎症的记忆。对皮肤和唿吸道的最新研究表明，干细胞会与免疫系统合作利用这些记忆来改善组织对后来的损伤和致病性攻击的反应。

　　美国纽约大学的免疫学家ShrutiNaik就研究了皮肤和其他组织的这种记忆效应，她说：“我们开始意识到干细胞并不仅仅可以生成组织，而且还具备敏锐的环境感知和反应能力。”但当这种能力出现问题时，它们可能会引发一系列与慢性炎症有关的健康问题，比如严重过敏反应和自身炎症性疾病。

　　作为其他组织细胞的微型工厂，干细胞需要保持多才多艺的状态，换句话说，它们必须是“白板”，不受其历史的影响。但新的研究表明，干细胞不是“白板”，它有记忆。今年8月，美国波士顿的研究人员在着名期刊《自然》发表了一篇研究论文，为干细胞具有记忆能力提供了新的证据。

　　为什么有些人会对空气中的灰尘、花粉等物质产生慢性过敏？大多数人接触这些过敏原只会产生类似感冒的轻微症状；但是大约有12%的人会发生严重反应，甚至持续整年，严重可导致鼻息肉。单细胞测序先驱Alex Shalek和免疫学家Jose Ordovas-Montanes 开始着手研究这个问题。这项工作是研究小组在更大范围内探索慢性炎症疾病（如哮喘和炎症性肠病）的步。

　　在慢性炎症疾病中，即使清除了过敏原，免疫系统仍会继续发起不必要的攻击。这些类型的自身炎症性疾病一直被认为和免疫系统有关，认为免疫系统反应过度。而波士顿的研究小组怀疑可是是组织本身的问题。

　　研究小组首先从慢性鼻窦炎患者的鼻腔提取细胞，并与对照组健康细胞进行比较。从20个不同的人那里收集了6万个细胞后，他们从单个细胞中提取RNA分子并进行测序，确定哪些基因是活跃的。在鼻窦炎患者的干细胞中，他们发现许多活性基因与过敏性炎症有关，这些基因是IL-4和IL-13两种免疫介质的靶点。它们通常是小分子，在T细胞和B细胞中传递信息。

　　事实上，靶向基因在干细胞中活跃，说明了干细胞与免疫系统可以直接进行沟通。研究人员预感这种交流可能会对慢性病产生影响，于是开始了进一步的实验。研究人员逐渐意识到：这些干细胞并不仅是来分化生成组织的，它们还有其他的职责。

　　研究人员从过敏患者的唿吸道中提取细胞，在培养液中培养约5周，然后对其基因活性进行分析。他们发现，尽管灰尘和花粉等过敏因素不存在了，但与过敏性炎症有关的基因仍然活跃。此外，研究人员还描述了很多这种细胞仿佛“卡”在了一种不完全成熟的状态。

　　Shalek分析认为，这一结果表明干细胞可能会将记忆传递给下一代细胞，并在细胞传代中永远保存下去。B细胞和T细胞利用它们以前感染的抗原，可以更有效地抵御下一次相同抗原的感染。同样，干细胞也会保留过去损伤的特性，以便在下次受伤时加强愈合伤口的能力。但对于过敏患者来说，这种记忆特性显然会造成麻烦。它可以让干细胞永久地向免疫系统发出过敏原存在的信号，生成一个促进炎症和息肉的反馈回路。

　　Shalek说，了解哪些细胞是“不良分子”，以及这些分子对过敏原的反应如何在组织中传播，应该可以获得很多干预过敏的改善手段。在研究中，他们测试了阻断IL-4和IL-13的抗体对鼻息肉患者的干细胞和分泌细胞的影响。结果表明，与健康组织相关的基因表达得到了实质性的恢复，这是朝着新的改善方法发展迈出的坚实一步。

　　Naik说：“从功能上讲，我们知道细胞是可以被调节的。免疫学家开始了解免疫反应是发生在组织中，而组织对此的反应方式是在干细胞水平上。”

　　几年前，Naik与其他干细胞生物学家合作，观察了早期损伤和炎症对小鼠伤口愈合的影响，希望了解炎症是否会影响干细胞。2017年10月18日，他们的研究成果在线发表在期刊《自然》上，研究表明，如果小鼠某块皮肤发炎并愈合，那么当这个部位再次损伤后，伤口愈合的速度会是原来的2.5倍，这种能力可能持续6个月。

　　去年发表的这项研究显示，伤口或其他有害的触发炎症的经历会给驻留在皮肤中的上皮干细胞带来持久的记忆，教导它们更快地愈合随后发生的皮肤损伤。这些补充皮肤外层的上皮干细胞从炎症——身体本身对损伤或感染作出的反应——中获得线索。初始的炎症让这些干细胞变得敏感：当它们再次感知炎症来临时，它们更快地作出反应。

　　这项研究提供首个证据证实皮肤能够形成对炎性反应的记忆。资深作者Elaine Fuchs教授说，这一发现可能对更好地理解和改善一系列医学疾病产生重要的影响。Fuchs说：“通过增强对炎症作出的反应，这些记忆有助皮肤维持它的完整性，这一特征有利于在受伤后伤口愈合。这种记忆可能也有不利的影响，比如导致某些炎性疾病如银屑病复发。”

　　无论是太阳晒伤、微生物入侵还是用剪刀剪纸时导致的伤口，皮肤很快就会发炎——红肿、肿胀和疼痛，这是因为身体试图阻止这种损伤和启动修复。人们长期以来就已知道免疫系统保持对炎症的记忆，从而使得对复发性感染作出更快的反应。但是Fuchs实验室的科学家们猜测其他类型的长寿细胞可能类似地记住炎症。皮肤值得研究的原因在于：作为身体的保护性屏障，它能经受频繁的攻击。

　　明显的是，皮肤最外层（即上皮）的大多数细胞并不会停留足够长的时间来形成这些记忆。相反，它们在上皮中向上迁移，并且最终脱落。然而，在上皮深处，驻留着负责持续地补充它的干细胞，即上皮干细胞。在皮肤从炎症中恢复后，这些干细胞能够长时间地存在。正如Fuchs团队发现的那样，这种经历改变了它们。

　　在针对小鼠开展的实验中，Naik和研究生SamanthaB. Larsen证实在已经历炎症的皮肤中伤口愈合的速度是从未经历炎症的皮肤中的两倍多，即便这种初始的炎症经历早在6个月前就已发生，也是如此。Fuchs团队认为愈合过程加快的原因在于，经过炎症的干细胞更好地迁移到伤口中进行修复。

　　在其他的实验中，这些研究人员发现了重新连接这些上皮干细胞的基本机制。他们证实炎症触发一种让细胞染色体上的不同位点打开的过程，这就使得某些基因能够被激活。在皮肤恢复后，这些位点中的一些在长时间内保持开放，从而允许这些基因在炎症再次来临时能够更快地开启。

　　Naik解释说，在这个实验中的干细胞储存记忆功能是有益的，因为它可以使细胞的愈合和再生能力更强大。但是，正如Shalek和Ordovas-Montanes所观察到的，这个特性也有不良的一面，因为这些细胞也会记住那些不良行为。

　　干细胞是如何储存记忆的机制还不得而知。在过敏和伤口愈合的研究中，这种机制可能涉及到DNA修饰，使某些基因被激活。Naik发现，两次受伤的小鼠皮肤干细胞中的DNA包含许多疏松的片段，这意味着基因活性增强，其中一些开放区域在炎症结束后很长一段时间内都被保留了下来。

　　Naik和她的同事们最近在知名期刊《细胞》上发表的一篇综述论文中谈到，在许多组织中，干细胞与免疫系统可以通过化学物质进行“对话”，双方以及其他类型的细胞都将其信息汇集起来，最有效地应对不断变化的外部环境。无论这些对话的细节是什么，所有的证据都表明，干细胞通过保存一些“聊天记录”，在帮助机体可以更适应外部环境方面发挥着核心作用。

　　以上我们讲了干细胞聪明的两大表现，即归巢到身体需要修复的地方和对创伤、炎症有记忆。但相信干细胞的聪明远不止这些，因为我们对它还没有透彻的认识，说不定哪一天科学家们又会发现它很多聪明的表现。对干细胞的认识无止境，干细胞究竟有多聪明，我们可能真的还想不到。

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