日本干细胞|干细胞治疗肝硬化，疗效惊人

　　据估计，在中国，各类肝病患者约4亿人，其中慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染者8600万例，占23.5%；慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染者1000万例，占2.5%；酒精性肝病6000万例，占15.0%；非酒精性脂肪性肝病2亿例，占50.0%，其他肝病3700万例，占3.9%。

　　我国是肝硬化发病率、死亡率较高的国家。我国的大多数为肝炎后肝硬化，少数为酒精性肝硬化。

　　肝硬化是因组织结构紊乱而导致肝功能障碍，属于肝病发展的后期疾病，目前没有根治的方法，且肝硬化的下一步进展便是肝癌，因此需要受到重视。

　　肝硬化是各种原因所致的肝脏慢性、进行性的弥漫性改变。其特点是一种病因或数种病因反复、长期损伤肝细胞，导致肝细胞变性和坏死。

　　我国较常见的病因是病毒性肝炎，主要是乙型病毒性肝炎，其次为丙型肝炎肝硬化病死率非常高，仅靠内科保守改善患者的病死率达70％。重症肝病的替代改善是临床改善的重点和关键手段，主要是肝脏移植、人工肝、干细胞移植改善。

　　然而，尽管肝脏移植为肝衰竭患者提供了近期有效的改善方法，但由于费用高，供肝源有限，以及术后的免疫排斥使得肝移植的广泛使用受到限制。人工肝是一种靠血浆置换或分子吸附，暂时“功能替代”的改善手段。相比而言，干细胞是具有自我更新和分化能力的多功能细胞。

　　间充质干细胞移植改善肝硬化正在成为一种损伤小、并发症少、疗效明显的改善手段。本文就干细胞的生物学特性及其在改善肝硬化方面的作用进行综述。

　　早在2000年，日本学者Alison等的研究就证实干细胞可以向肝细胞分化，将干细胞移植到病损肝脏处，干细胞可能在肝脏微环境的调节下分化为肝细胞，对肝脏结构进行修复和重构，从而改善肝功能。

　　干细胞改善肝脏疾病的作用原理

　　直接分化：在肝脏损伤微环境的影响下分化为肝细胞；

　　旁分泌效应：分泌不同水平的细胞因子相互影响，表现出抗炎症反应的作用，并激活肝内的肝干细胞，促进肝细胞的再生；

　　直接与干细胞融合，进而启动细胞的增殖过程；

　　降解细胞外基质：通过高表达基质金属蛋白酶，直接降解肝内过量沉积的细胞外基质，减轻肝纤维化。

　　间充质干细胞不仅能分化为肝细胞，而且在体内具有免疫调节的功能，减轻肝脏炎症反和损伤。

　　临床试验结果表明，干细胞移植入人体肝脏后，可直接到达受损的肝脏细胞部位：这些移植的干细胞一方面能根据周围微环境分化成新的肝脏功能细胞；一方面还能够“催醒”自身肝脏细胞“再生”；另一方面通过干细胞分泌的各种细胞因子，修复和营养受损的细胞。三者综合作用，修复和替代机体已经发生病变的细胞，使患者肝脏功能逐渐得到恢复。

　　肝纤维化及肝硬化的损伤与一般修复机制

　　正常情况下，肝脏细胞和细胞外基质保持着动态平衡，从而保证肝脏的各种生理功能。

　　1、肝脏受损后，典型的修复过程包括两个方面：一方面是肝细胞再生，即新生的肝细胞替代受损、坏死的肝细胞发挥作用。

　　新生肝细胞来源包括:

　　(1) 成熟肝细胞，通过有限的有丝分裂补充肝细胞的数量，其增殖能力及修复作用有限；

　　(2) 肝前体细胞（肝卵圆细胞、肝干细胞），肝脏受损时可定向增殖分化为肝细胞或胆管上皮细胞参与肝脏修复，能起到一定的代偿修复作用，但肝内所含数量有限，在增殖分化能力上弱于多能干细胞；

　　(3) 非肝源性多能干细胞，如骨髓干细胞、骨髓间充质干细胞等，此类细胞具有强大的增殖分化能力，在肝损害的微环境下可以增殖分化出较多的肝细胞，因此是理想的肝脏修复细胞来源。

　　另一方面则是纤维组织增生，纤维结缔组织代替了肝正常的实质组织。因此，阻断或逆转肝纤维化发展进程及促进肝细胞再生是改善的主要方面。

　　2、干细胞移植为肝硬化的改善提供了新的手段：

　　基础研究：干细胞作为一种具有横向分化能力的多能干细胞，近年来大量研究表明在合适的培养条件下其在体内外均可以向肝细胞分化。

　　2000年，日本学者使用大鼠骨髓干细胞，加入不同浓度的HGF（干细胞生长因子）进行体外诱导培养之后，发现了骨髓干细胞可以分化为肝样细胞。

　　干细胞移植在肝病改善方面的临床研究证实，经干细胞改善后的患者,其临床一般情况好转，肝功能改善。

　　（1）国内曹葆强、许瑞云等对40例肝硬化门静脉高压症患者的研究结果表明，自体骨髓干细胞经门静脉回输改善组患者的肝功能和肝纤维化，血清学指标有明显改善且无明显不良反应，证实了干细胞移植改善的可行性。

　　（2）王福生等分析了45例慢性乙肝失代偿性肝硬化患者，其中30例患者接受脐带来源间充质干细胞（UC- MSC）经外周静脉输注改善，15例患者接受生理盐水作为对照组，随访1年后结果显示改善组腹腔积液明显减少，肝功能显著改善，MELD Na（血清钠与终末期肝病模型）评分明显减少。

　　（3）Terai等报道了9例肝硬化失代偿期患者经外周静脉骨髓干细胞移植的临床疗效，随访1年后血清白蛋白、总蛋白显著提高，Child-Pugh评分（Child-Pugh分级标准是一种临床上常用的用以对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准，该标准较早由Child于1964年提出）显著降低，并且肝组织活检提示AFP（甲胎蛋白）、PCNA（增殖细胞核抗原）显著升高，说明有新的肝细胞生成。

　　（4）军区医院消化内科郭主任等经股动脉肝内自体骨髓干细胞移植改善肝硬化102例报告，术后复查提示：血浆蛋白改善在各项指标中较显著，其次为凝血功能的改善，可改善肝脏合成蛋白功能，对目前肝硬化腹水的患者具有积极意义。第2个明显改善的指标为纤维蛋白原和凝血酶原时间，同样代表肝脏的合成功能提高。

　　干细胞的移植途径

　　移植途径的选择可能会直接影响到移植细胞在肝脏的定植量，进而影响改善效果，临床上细胞的移植途径主要为静脉回输移植。

　　间充质干细胞发挥改善作用的具体机制

　　目前对于移植的骨髓干细胞或间充质干细胞发挥改善作用的具体机制有了初步的了解，机制可能包括:

　　(1) 直接分化：在肝脏损伤微环境的影响下定植、增殖，并分化成为肝细胞发挥作用；

　　(2) 旁分泌途径: 在肝损伤环境中间充质干细胞可以分泌不同水平的细胞因子相互影响，表现出抗炎症反应的作用，并可能激活肝内的肝干细胞，促进肝细胞再生；

　　(3)细胞融合: 间充质干细胞可能直接与肝细胞融合，进而启动细胞的增殖过程；

　　(4) 间充质干细胞通过高表达基质金属蛋白酶降解细胞外基质，直接降解肝内过量沉积的细胞外基质，减轻肝纤维化；

　　(5)间充质干细胞不仅能分化为肝细胞，而且在体内具有免疫调节的功能，减轻肝脏炎症反应和损伤。

　　干细胞：肝病患者改善的希望

　　干细胞能迁徙并归巢到受损的肝组织，分化为肝细胞，抑制肝细胞凋亡，刺激内源性肝细胞再生，促进造血生长因子、表皮生长因子和血管内皮生长因子分泌，从而增强肝脏再生。

　　文献报道，日本学者把骨髓干细胞用肝细胞生长因子刺激后诱导培养出了肝脏细胞，还有科学家把造血干细胞培养成肝细胞。

　　在大量动物试验成功的基础上，干细胞改善逐渐向临床研究过渡。干细胞为肝病患者提供了一种新的选择。

　　1992年，Mito首次将干细胞用于改善肝硬化，为干细胞改善肝病探出了一条新路。

　　从2005年至今，国内外多家医院及临床机构开展了大量干细胞改善肝脏疾病的临床试验。范围内在美国临床试验数据库上登记的干细胞改善肝硬化项目有70项，其中在中国境内开展的有26项，而26项中又有19项临床试验使用的是间充质干细胞。基于此，我们相信，间充质干细胞的成药化将会在未来肝硬化的改善中起到积极的作用。

　　间充质干细胞具有分化成肝细胞的潜能，多项临床试验也表明间充质干细胞移植改善能有效改善肝硬化患者的肝功能，提高患者生存质量。我国是肝病大国，希望间充质干细胞改善能够成为肝病改善的新方向，改善我国肝病防治现状。

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