日本干细胞-干细胞移植糖尿病肾病的潜力及作用

　　随着糖尿病患病率和发病率的与日俱增，糖尿病肾病成为终末期肾病和肾脏透析的主要原因之一。

　　目前临床改善糖尿病肾病的主要策略是在生活方式干预的基础上控制高血糖、高血压和调节血脂异常。

　　糖尿病肾病的发病机制

　　糖尿病肾病的发病过程与肾脏血流动力学异常、糖脂代谢紊乱、免疫炎症反应、氧化应激、 肾脏细胞自噬异常、遗传和表观遗传因素等病理生理机制相关。

　　间充质干细胞的特征

　　临床前研究证实，间充质干细胞能够发挥多种改善效果，包括促进血管生成、防止细胞凋亡、抑制炎症和调节细胞外基质动力学等，从而改善组织微环境和促进组织再生。

　　动物模型探究干细胞改善糖尿病肾病的机制

　　基础案例：EZQUER等将异体提取的间充质干细胞经静脉输注入糖尿病肾病小鼠体内，与对照组相比，间充质干细胞改善结束8周后糖尿病肾病小鼠24h尿蛋白排泄减少了50%，且肾脏组织中仅观察到轻微的肾小管扩张。

　　因此，间充质干细胞能够延缓糖尿病肾病进展，对受损的肾脏组织起到一定的保护作用。研究结果主要涉及以下几个方面，见图1。

　　(1) 减少肾脏细胞凋亡

　　研究证实，间充质干细胞能够 通过保护受损的足细胞和肾小管上皮细胞免于异常凋亡来保 护肾脏结构和改善肾脏病理改变。

　　ZHANG等研究发现， 多次静脉注射脂肪间充质干细胞能够显著减轻链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的肾小球肥大并减少尿蛋白排泄，进一步研 究证实，脂肪间充质干细胞能够减轻高糖对足细胞的损伤， 减少足细胞凋亡。

　　(2) 调节自噬

　　研究表明，肾脏细胞 ( 尤其是足细胞和 肾小管上皮细胞 ) 的自噬功能受损，参与了各种肾脏疾病 的发病过程。

　　(3) 改善炎症反应

　　慢性炎症在糖尿病肾病的发生发展中起到关键作用，而间充质干细胞能够通过改善全身和肾脏 局部炎症来延缓糖尿病肾病的进展。

　　ZHANG等近期发表的一项研究成果显示，骨髓间充质干细胞还能通过抑制 CD103+树突状细胞的成熟来抑制 CD8+T细胞的增殖和活化，从而减少 CD8+ T 细胞在糖尿病肾病大鼠 肾脏组织中的浸润。

　　(4) 改善氧化应激

　　糖尿病肾病的病理改变机制包括活性氧的过度产生和抗氧化能力不足。

　　KONARI等研究发现， 从间充质干细胞中分离提取的线粒体产生的活性氧减少，且 异体来源的间充质干细胞能够将自身的线粒体转移给糖尿病肾病大鼠受损的近端肾小管上皮细胞，改善肾小管上皮细胞 的氧化应激并抑制细胞凋亡，从而保护肾小管的结构和功能。

　　(5) 抑制纤维化

　　转化生长因子β(TGF-β) 超家族既是诱导上皮间质转化的关键调控因子，又能调控细胞外基质合成从而导致肾脏纤维化，在糖尿病肾病的病理改变中，肾小管 上皮细胞受到高糖、尿蛋白和氧化应激等刺激后发生表型变化，转变为过度合成细胞外基质的成纤维细胞，导致肾小管间质纤维化。

　　LV 等进一步研究证实，间充质干细胞来源的骨形态发生蛋白7能通过抑制纤维化相关的 TGF-β/Smad 信号通路来改善 糖尿病肾病大鼠的肾小球纤维化。

　　间充质干细胞改善糖尿病肾病的临床研究

　　近年来开展了大量的临床试验，以评估间充质干细胞改善慢性肾脏疾病、急性肾损伤和肾移植等多种肾脏疾病的安全性、可行性和有效性。

　　临床案例一：在一项多中心、双盲的随机对照临床试验(NCT01843387) 中，2 型糖尿病合并晚期糖尿病肾病的患者被随机分为安慰剂组、低剂量组 (150×10^6) 和高剂量组 (300×10^6)，低剂量与高剂量组患者经单次异体间充质前体细胞移植改善后12周，肾小球滤过率下降程度显著降低，但尿蛋白、尿蛋白 / 肌酐、肌酐清除率、血脂、糖化血红蛋白和血压等与安慰剂组相比也有相对改善。

　　临床案例二：此外，一项采用间充质干细胞改善2型糖尿病肾病的临床试验 (NCT02585622)已于2017年启动，该研究将评估间充质干细胞对糖尿病肾病患者肾小球滤过率、尿蛋白 / 肌酐、尿蛋白排泄、血糖、血脂和血压等指标的影响， 该项临床试验将于2020年12月结束。

　　综上所述，临床实验证实间充质干细胞能够发挥肾脏保护作用并延缓糖尿病肾病进展，具体机制包括减少肾脏细胞凋亡、调节自噬、改善炎症反应、改善氧化应激和抑制纤维化等。

　　此外， 间充质干细胞还能通过产生细胞外囊泡 ( 如外泌体 ) 来发挥肾脏保护作用。达到干预糖尿病肾病的目的，有效提高患者生活质量，具有广阔应用前景。

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