先端医疗|浅谈COVID-19疫苗

　　范围内现阶段的新冠疫苗研发技术路线分为五大类：灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗（包括mRNA和DNA疫苗）和减毒疫苗。

　　其中，灭活疫苗较突出的优点是安全性好、成本低、临床进展快；腺病毒载体疫苗安全性较好、成本较低、进度较快，但其有效性需要等待III期临床结果验证；而重组蛋白疫苗在安全性、有效性和成本等方面，都是比较优秀的；mRNA疫苗目前看到了初步疗效，安全性还需要进一步跟踪，生产成本相对较高，但应对新冠病毒突变的能力比较强，因其本身就是良好的佐剂，所以不需要其他佐剂。

　　用于对比COVID-19疫苗的主要指标包括疫苗的保护效果、药效的持久性和疫苗的安全性。针对保护效果方面，主要关注中和性抗体的滴度；药效的持久度指标主要看T细胞免疫是否被激活；安全性方面，主要关注发烧情况。

　　代表性企业有中国生物集团和科兴生物。

　　使用后产生的中和抗体滴度水平在100左右，铝佐剂辅助的灭活疫苗能否激活T细胞免疫，以及保护时长还不太确定。目前数据显示此类疫苗安全性很好，进一步的数据会在8月底披露；目前科兴已经在巴西，孟加拉国；中生集团（武汉所，北京所）在阿联酋，分别进入临床III期,若进展顺利有望在2020年年底之前获批。

　　腺病毒载体疫苗

　　代表企业有康希诺生物和阿斯利康。

　　主要针对全长S蛋白，能产生8种类型左右的中和性抗体，康希诺的II期临床数据显示腺病毒载体疫苗能够刺激T细胞免疫，这一点非常突出。阿斯利康的腺病毒载体疫苗也获得了T细胞免疫，同时也可以获得相对较高的抗体滴度，大约在200左右。阿斯利康的腺病毒载体疫苗是较快进入III期临床的，预计较快九月份可能看到部分III期数据，获得紧急授权使用。

　　康希诺生物腺病毒载体疫苗能激活T细胞免疫，此类疫苗如果有效，保护效果可能持续相对比较久的时间，安全性方面，高剂量组出现8%三级（G3）发热（38.5-39.5℃），在可以接受范围内。

　　科兴生物测试康复患者早期中和抗体滴度在20-60左右，小鼠模型中和抗体滴度是1500，大鼠是2000，猴子是60；而在猴子攻毒实验中，中和抗体滴度迅速爬到200-400。

　　重组蛋白疫苗

　　代表企业有三叶草、智飞生物、Novavax。

　　Novavax疫苗的中和抗体滴度水平在3000-4000左右，这个数据是目前为止在人体临床实验里中和性抗体滴度较高的。目前在II期临床，有望在2021年上半年获批。

　　国内的重组蛋白疫苗采用了不同的抗原设计，总体上中和抗体的滴度都很高，智飞生物的疫苗已进入II期临床，三叶草的重组蛋白疫苗在I期临床，预计将在2021-2022年获批大规模使用。智飞生物的重组蛋白疫苗在猴子实验上，中和性抗体可以达到2000。三叶草利用“蛋白质三聚体化”专利技术平台，成功研制了“S蛋白-三聚体”疫苗保持了新冠病毒S蛋白天然三聚体的结果和抗原性，正在澳大利亚开展I期临床实验。

　　DNA疫苗

　　目前Inovio联合国内公司-艾棣维欣，开发的DNA疫苗已经进入I期临床，临床前小鼠模型中和抗体滴度为100。

　　Novavax重组蛋白疫苗，在小鼠模型中和抗体滴度一万，在狒狒模型第35天中和抗体滴度达到一万，在食蟹猴中也同样达到一万。本周报道Novavax重组蛋白疫苗临床I期数据中，5微克的剂量，中和性抗体达到3906（4.0倍于康复病人体内中和性抗体滴度），25微克剂量中和性抗体可以达到3305（3.4倍于康复病人体内中和性抗体滴度），虽然由于所用测试方法的差异Novavax/Baylor测得的康复病人体内的中和性抗体滴度6-10倍于Moderna和BioNtech报道的康复病人体内中和性抗体的滴度；但对比于其他疫苗，重组蛋白疫苗的中和性抗体的滴度仍然公认是较高的。

　　除了抗体滴度高，NovavaxI期临床数据还证实了，含有皂苷的佐剂非常明显的激活了Th1细胞免疫，预示疫苗保护时长会比较长；同时避免了Th2细胞免疫的激活，根据公司的假设，预期ADE风险比较小。

　　Inovio使用的是全长S蛋白的DNA疫苗，Inovio鉴定出了9个T细胞表位，其中只有6个在RBD区域，有3个不在，理论上预示着S蛋白抗原激活的T细胞免疫可能更为全面。

　　目前Inovio/艾棣维欣的DNA疫苗，小鼠实验中和性抗体滴度为100。

　　mRNA疫苗

　　国内外多家企业在进行开发，技术路线简而言之：是将表达新冠病毒S蛋白或者RBD部分的mRNA序列，利用脂质体纳米颗粒包裹后，递送到细胞内，在体内表达出新冠病毒相关蛋白，发挥出预防性疫苗的作用。

　　进度较快的是Moderna，在2020年5月底进入II期临床，然后在7月底进入III期临床，是个进入III期临床的新冠mRNA疫苗，预计今年年底批准上市。

　　后续进度较快的包括BioNTech，目前在II期临床；CureVac目前在I期临床；TranslateBio/Sanofi在临床前阶段。

　　国内进度较快的是苏州艾博生物（Abogen），在2020年6月底进入I期临床，合作方为军科院和沃森生物。目前国内其他企业包括珠海丽凡达，上海斯微，杭州西海等尚在临床前阶段。

　　Moderna和BioNTech的mRNA新冠疫苗都披露了比较完整I期临床数据，Moderna采用S蛋白全长，候选品种I期临床数据展现了出色的中和性抗体诱导能力，中高剂量组在免疫后43天，产生的中和性抗体滴度分别达到了康复病人血清的中和抗体滴度的2.2倍和4.1倍。

　　BioNTech在I期临床数据中也显示出了中和性抗体诱导能力，中高剂量组在免疫后分别达到了康复病人血清的中和抗体滴度的1.8和2.8倍。

　　病毒的传播率尤为关键。如果传播率大幅下降，新冠疫情逐渐减退甚至消失，对于疫苗的需求也会随之下降；如果传播率大幅上升，人类或许在病毒大规模的传播中实现了群体免疫，也就不需要接种疫苗了。但是疫苗研发的进展顺利而有效，让我们的抗疫之路增加了重要的砝码，唯有能让抗疫能力弱的国家和地区控制住，才有能天下安康。

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