NMN可防止实验性糖尿病引起的认知障碍和海马神经元的丢失

　　2型糖尿病是以胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌不足为主要特征的代谢性疾病。越来越多的证据表明2型糖尿病与认知功能障碍，比如记忆力减退、思维混乱、意识障碍等之间存在着紧密联系。

　　海马与认知功能密切相关。海马是重要的学习、记忆、定向神经中枢。动物研究发现在高血糖状态下，活性氧和自由基的产生增加，进而对神经元产生葡萄糖毒性。在糖尿病大鼠中，海马区受损的原因可能是由于细胞内线粒体葡萄糖无氧酵解产生的自由基损伤有关。

　　较近，马里兰大学神经内科Krish 研究团队在链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病大鼠模型中发现：脑海马组织NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)水平下降。同时他们发现海马区脑神经递质生化代谢发生了改变。负责发放兴奋冲动的神经递质减少，而抑制性的神经递质减少增加。此外，他们还发现海马C1区脑组织结构发生了变化。主要表现为海马体积萎缩和神经细胞数量减少，糖尿病大鼠存在海马相关性的记忆缺陷。

　　给与这些记忆缺陷的糖尿病大鼠腹腔内注射NMN（100mg/kg/日）。三个月后，他们发现补充NMN可减轻糖尿病所致的海马NAD+水平下降、改善海马生化代谢异常的神经递质、减轻糖尿病所致的海马区的结构改变，防止海马C1区体积和细胞数量减少。

　　NAD+是参与细胞内能量加工厂-线粒体氧化磷酸化过程的重要辅助因子。近期有大量的研究发现在神经退行性疾病、急性脑损伤、肥胖症或糖尿病患者中，NAD+水平随年龄下降(2)。NAD+的缺失会导致线粒体和细胞功能受损。通过补充的烟酰胺单核苷酸(NMN)和烟酰胺核苷(NR)，提高细胞NAD+水平进行改善干预，在衰老、肥胖和代谢综合征领域引起了广泛关注(3)。但是，NMN对糖尿病引起的中枢神经系统神经退行性变的直接影响此前尚未见报道。

　　补充NMN可以预防糖尿病引起的海马损伤，其潜在的作用机制一方面在于NMN增加线粒体的储备，改善了海马细胞的能量代谢，使海马细胞保持青春活力。另一方面NMN通过使NAD+依赖的调控抗衰老蛋白-SIRT1去乙酰化。SIRT1是一个与细胞分化、衰老和能量代谢密切相关的组蛋白去乙酰化酶。SIRT1是一种双向调节蛋白，其活性是NAD+依赖的（4）。它的功能状态受NAD+水平影响可能出现相反的现象。当NAD+水平下降时，SIRT1乙酰化，细胞易出现衰老和凋亡。这可能是造成海马区细胞数量减少，C1区萎缩的原因。补充NAD+,可使SIRT1去乙酰化，进而保存SIRT1酶活性，从而更好的维持海马细胞的代谢和稳态，改善海马的功能，减轻记忆障碍。

　　Sirt1乙酰化、去乙酰化在线粒体呼吸、NAD+、葡萄糖代谢中的作用

　　结果表明，补充NMN增加了大脑NAD+的水平，防止SIRT1酶失活。进而减少海马蛋白的乙酰化、改善海马神经元的线粒体代谢功能、防止海马神经元的凋亡。目前的研究提供了新证据表明NMN可以预防糖尿病引起的记忆损害海马神经退行性变。这些有利的证据为糖尿病诱导的神经退行性变、认知功能减退提供改善干预的手段。

　　参考文献：

　　1.Cardoso, S.; Santos, M.S.; Seica, R.; Moreira, P.I. Cortical and hippocampal mitochondria bioenergetics and oxidative status during hyperglycemia and/or insulin-induced hypoglycemia. Biochim. Biophys. Acta （在高血糖和/或胰岛素诱导的低血糖状态下大脑皮质和海马线粒体的生物动力学和氧化应激状态。生化、生理学报）2010, 1802, 942–951.

　　2.Mouchiroud, L.; Houtkooper, R.H.; Auwerx, J. NAD(+) metabolism: a therapeutic target for age-related metabolic disease. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. （NAD+代谢：一个年龄相关代谢疾病的改善靶点 生化分子生物学）2013, 48, 397–408.

　　3.Canto, C.; Menzies, K.J.; Auwerx, J. NAD(+) metabolism and the control of energy homeostasis: A balancing act between mitochondria and the nucleus. Cell Metab.(NAD+代谢和能量平衡的控制：在线粒体和细胞核之间的平衡作用 细胞代谢) 2015, 22, 31–53.

　　4.Lagouge, M.; Argmann, C.; Gerhart-Hines, Z.; Meziane, H.; Lerin, C.; Daussin, F.; Messadeq, N.; Milne, J.; Lambert, P.; Elliott, P., et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1alpha. Cell （白藜芦醇通过激活SIRT1 and PGC-1γ改善线粒体功能预防代谢疾病. 细胞）2006, 127, 1109–1122.

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